WikiDer > НАД (Ф) Н дегидрогеназа (хинон 1)

NAD(P)H dehydrogenase (quinone 1)
NQO1
Белок NQO1 PDB 1d4a.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыNQO1, DHQU, DIA4, DTD, NMOR1, NMORI, QR1, NAD (P) H дегидрогеназа, NAD (P) H хинон дегидрогеназа 1
Внешние идентификаторыMGI: 103187 ГомолоГен: 695 Генные карты: NQO1
Расположение гена (человек)
Хромосома 16 (человек)
Chr.Хромосома 16 (человек)[1]
Хромосома 16 (человек)
Геномное расположение NQO1
Геномное расположение NQO1
Группа16q22.1Начинать69,706,996 бп[1]
Конец69,726,668 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE NQO1 201467 s at fs.png

PBB GE NQO1 201468 s at fs.png

PBB GE NQO1 210519 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1728

18104

Ансамбль

ENSG00000181019

ENSMUSG00000003849

UniProt

P15559

Q64669

RefSeq (мРНК)

NM_001286137
NM_000903
NM_001025433
NM_001025434

NM_008706

RefSeq (белок)

NP_000894
NP_001020604
NP_001020605
NP_001273066

NP_032732

Расположение (UCSC)Chr 16: 69.71 - 69.73 МбChr 8: 107.39 - 107.4 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

НАД (Ф) Н дегидрогеназа [хинон] 1 является фермент что у людей кодируется NQO1 ген.[5] Этот ген, кодирующий белок, является членом НАД (Ф) Н дегидрогеназа (хинон) семейство и кодирует 2-х электронное редуктаза (фермент). Этот FAD-связывающие белковые формы гомодимеры и выполняет двухэлектронное восстановление хиноны к гидрохиноны и других редокс красители. Он отдает предпочтение короткоцепочечным акцепторным хинонам, таким как убихинон, бензохинон, юглон и дурохинон.[6] Этот ген имеет важное паралог NQO2. Этот белок находится в цитозоль.[7]

Экспрессия фермента NQO1 может быть индуцирована диоксин[8] и тормозится дикумарол.[9]

Функция

Этот ген является членом семейства НАД (Ф) Н дегидрогеназы (хинона) и кодирует цитоплазматическую 2-электронную редуктазу. Этот связывающий FAD белок образует гомодимеры и снижает хиноны к гидрохинонам. Ферментативная активность этого белка предотвращает одноэлектронное восстановление хинонов, которое приводит к образованию радикальных частиц.[10]

Убиквитин-независимый путь деградации р53 регулируется NQO1. NQO1 стабилизирует p53, защищая его от деградации. У лиц со сниженной экспрессией / активностью NQO1 снижена стабильность p53, что может привести к устойчивости к лекарствам, таким как химиотерапевтические средства.[11]

Детоксикация

Хиноноидные соединения генерируют активные формы кислорода (ROS) через механизмы окислительно-восстановительного цикла и арилирование нуклеофилов. NQO1 используется для удаления хинона из биологических систем в качестве реакции детоксикации: НАД (Ф) Н + хинон → НАД (Ф)+ + гидрохинон. Эта реакция обеспечивает полное окисление субстрата без образования семихинонов и веществ с активными радикалами кислорода, которые вредны для клеток. Локализация NQO1 в эпителиальных и эндотелиальных тканях мышей, крыс и людей указывает на их важность для детоксикации, поскольку их расположение облегчает воздействие соединений, попадающих в организм.

Метаболизм витамина К

Фермент также участвует в процессах биосинтеза, таких как витамин K-зависимое гамма-карбоксилирование остатков глутамата в синтезе протромбина.[12] NQO1 катализирует восстановление витаминов K1, K2 и K3 в их гидрохиноновую форму, но имеет высокое сродство только к витамину K3. Гидрохинон витамина К служит кофактором для γ-карбоксилазы витамина К, которая катализирует γ-карбоксилирование определенных остатков глутаминовой кислоты в Gla-факторах / белках (Домен Gla), что приводит к их активации и участию в свертывании крови и метаболизме костей. Витамин К используется как радиационный сенсибилизатор или в смесях с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения нескольких типов рака. АФК, образующиеся при окислительно-восстановительном цикле, способствуют противораковой активности витамина К. NQO1 конкурирует с ферментами, которые вызывают окислительно-восстановительный цикл витамина К с образованием семихинона и АФК. Таким образом, NQO1 способен выводить токсины из витамина K3 и защищать клетки от окислительного стресса.[13]

Биоактивация противоопухолевых средств

Несколько противоопухолевых средств, таких как митозены, индолехиноны, азиридинилбензохиноны и β-лапахон могут быть биоактивированы NQO1 из различных пролекарства. Высокий уровень экспрессии NQO1 во многих солидных опухолях человека по сравнению с нормальной тканью обеспечивает их избирательную активацию в опухолевых клетках.[14][15]

Снижение эндогенных хинонов

NQO1 играет роль в метаболизме убихинона и витамина Е. Эти хиноны защищают клеточные мембраны от перекисного повреждения в их восстановленном состоянии. Кроме того, было показано, что восстановленные формы убихинона и хинона витамина Е обладают антиоксидантными свойствами, которые превосходят их невосстановленные формы.[16]

Полиморфизмы

P187S

Один широко распространенный однонуклеотидный полиморфизм из NQO1 ген (NQO1 * 2), обнаружен гомозиготный от 4% до 20% различных популяций, было обнаружено, что он связан с различными формами рака и пониженной эффективностью некоторых химиотерапевтических средств, таких как митомицин С. Этот однонуклеотидный полиморфизм приводит к обмену пролин-серин в положении 187. Было показано, что NAD (P) H дегидрогеназа [хинон] 1 P187S имеет пониженную активность и стабильность. Кристаллографические и ядерный магнитный резонанс данные показывают, что причина такого разного поведения кроется в гибкости C-конец белка, что приводит к дестабилизации всего белка.[17] Недавние фармакологические исследования показывают осуществимость генотип-ориентированного окислительно-восстановительного химиотерапевтического вмешательства, направленного на рак молочной железы NQO1 * 2.[18]

Комплексный метаанализ показал связь между общим риском рака и P187S.[19]

R139W

Еще один однонуклеотидный полиморфизм, гомозиготный у 0-5% представителей различных этнических групп, приводит к замене аминокислот в позиции 139 с аргинина на триптофан.[20] Кроме того, альтернативный Сплайсинг РНК сайт создается, что приводит к потере сайта связывания хинона.[21]Вариант белка NQO1 * 3 имеет такую ​​же стабильность, как и его аналог дикого типа. Разница между ними зависит от субстрата и снижает активность некоторых субстратов.[22] Недавно было показано, что полиморфизм NQO1 * 3 также может приводить к снижению экспрессии белка NQO1.[11]

Взаимодействия

НАД (Ф) Н дегидрогеназа (хинон 1), как было показано, взаимодействовать с HSPA4,[23] p53, стр. 33 и стр. 73.[17]

Регулирование путем Keap1 / Nrf2 / ARE

Внешняя (через химические вещества) и внутренняя (реакция на стресс или ограничение калорийности) индукция NQO1 опосредуется исключительно через Keap1/Nrf2/НАХОДЯТСЯ. Keap1 действует как сенсор, который теряет свою способность нацеливать Nrf2 на деградацию при воздействии индукторов. Следовательно, Nrf2 стабилизируется и накапливается в ядре, на котором он связывается с ARE и инициирует экспрессию цитопротекторных генов, включая NQO1.[24]

p53 и p73

p53 и p73 являются подавитель опухолей белки и их деградация строго регулируется убиквитинирование. Недавно было показано, что их деградация также может происходить через убиквитин-независимый процесс;[25] NQO1 блокирует деградацию p53 и p73 в присутствии НАДН и защищает их от 20С протеасомная деградация. Это белок-белковое взаимодействие между p53 и NQO1 было некаталитический.[26]

Орнитин декарбоксилаза

Орнитин декарбоксилаза (ODC), является лабильный белок, который является первым ферментом, ограничивающим скорость полиамин биосинтез. Его деградация регулируется антизим это вызвано производством полиамина. Было показано, что NQO1 стабилизирует деградацию ODC, связываясь с ним и защищая его от протеасомной деградации 20S.

Клиническое значение

Мутации в этом гене были связаны с поздняя дискинезия (TD), повышенный риск гематотоксичность после воздействия бензола и восприимчивости к различным формам рака. Измененная экспрессия этого белка наблюдается во многих опухолях, а также связана с Болезнь Альцгеймера (ОБЪЯВЛЕНИЕ).[10]

Бензол токсичность

Отравление бензолом может увеличить риск гематологического рака и других заболеваний. Механизм метаболизма бензола и его влияние на токсичность полностью не изучены. Общее наблюдение состоит в том, что степень повреждения из-за отравления бензолом сильно различается. Возможное объяснение - накопление фенолов и гидрохинона в органе-мишени - костном мозге - и последующее окисление этих метаболитов до реактивных метаболитов хинона по ряду возможных путей.[11] Исследование случай-контроль, проведенное в Китае, показало, что пациенты с двумя копиями мутации NQO1 C609T (полиморфизм NQO1 * 2) имели в 7,6 раз повышенный риск отравления бензолом по сравнению с теми, у кого был один или два аллеля NQO1 дикого типа.[27]

Болезнь Альцгеймера

Окислительный стресс был связан с началом Болезнь Альцгеймера (ОБЪЯВЛЕНИЕ)[28] Поскольку полиморфизм NQO1 * 2 влияет на активность NQO1 и, следовательно, на увеличение окислительного стресса, было высказано предположение, что это может повысить восприимчивость пораженных субъектов к развитию БА. Исследование, проведенное среди китайского населения, состоящего из 104 человек. НАГРУЗКА пациентов и 128 пациентов контрольной группы опровергнутый это гипотеза.[29]

Рак

Мета-анализ был проведен для изучения связи между полиморфизмом NQO1 и повышенным риском рака.[19] Результаты некоторых из этих анализов обобщены в таблице ниже:

Тип ракаПолиморфизмОтношение рисков (доверительный интервал 95%)Ссылка
Предстательная железаC609TВсе этнические группы: без значительных изменений

Азиаты: 1,419 (1,1053–1,913)

[30]
Острый лимфобластный лейкозC609TВсе национальности: 1,46 (1,18–1,79)

Не азиаты 1,74 (1,29–2,36)

[31]
ГрудьC609TВсе этнические группы: без значительных изменений

Кавказцы: 1,177 (1,041-1,331)

[32]
КолоректальныйC609TВсе национальности: 1,34 (1,10–1,64)[33]
Мочевой пузырьC609TПредставители всех национальностей: 1,18 (1,06–1,31)[34]
De novo детский лейкозC609TПредставители всех национальностей: 1,58 (1,22–2,07)

Европейцы, азиаты: 1,52 (1,05–2,19)
Английский, японский: без значительных изменений

[35]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000181019 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000003849 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Джайсвал А.К., Макбрайд О.В., Адесник М., Неберт Д.В. (1988). «Человеческий диоксин-индуцируемый цитозольный NAD (P) H: менадионоксидоредуктаза. Последовательность кДНК и локализация гена на хромосоме 16». J. Biol. Chem. 263 (27): 13572–8. PMID 2843525.
  6. ^ Спарла Ф., Тедески Дж., Трост П. (сентябрь 1996 г.). «НАД (Ф) Н: (акцептор хинона) оксидоредуктаза листьев табака представляет собой флавоэнзим, содержащий флавинмононуклеотид». Физиология растений. 112 (1): 249–258. Дои:10.1104 / стр.112.1.249. ЧВК 157943. PMID 12226388.
  7. ^ "NQO1 локализации". ОТДЕЛЕНИЯ.
  8. ^ Джайсвал AK (ноябрь 1991 г.). «Человеческий NAD (P) H: структура гена хинон оксидоредуктазы (NQO1) и индукция диоксином». Биохимия. 30 (44): 10647–53. Дои:10.1021 / bi00108a007. PMID 1657151.
  9. ^ Арльт В.М., Стиборова М., Хендерсон С.Дж., Осборн М.Р., Билер К.А., Фрей Э., Мартинек В., Сопко Б., Вольф С.Р., Шмайзер Х.Х., Филлипс Д.Х. (апрель 2005 г.). «Загрязнение окружающей среды и мощный мутаген 3-нитробензантрон образует аддукты ДНК после восстановления NAD (P) H: хиноноксидоредуктазой и конъюгации ацетилтрансферазами и сульфотрансферазами в цитозолях печени человека». Исследования рака. 65 (7): 2644–52. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-3544. PMID 15805261.
  10. ^ а б «Ген Entrez: NQO1 NAD (P) H дегидрогеназа, хинон 1».
  11. ^ а б c Росс Д., Сигел Д. (2004). «НАД (Ф) Н: хиноноксидоредуктаза 1 (NQO1, DT-диафораза), функции и фармакогенетика». Хиноны и хиноновые ферменты, часть B. Методы в энзимологии. 382. С. 115–44. Дои:10.1016 / S0076-6879 (04) 82008-1. ISBN 9780121827861. PMID 15047100.
  12. ^ "P15559 - NQO1_HUMAN".
  13. ^ Гонг X (2008). «Хиноноксидоредуктазы и метаболизм витамина К». Витамин К. Витамины и гормоны. 78. Академическая пресса. С. 85–101. Дои:10.1016 / S0083-6729 (07) 00005-2. ISBN 978-0-12-374113-4. PMID 18374191.
  14. ^ Росс Д., Кепа Дж. К., Вински С. Л., Билл HD, Анвар А., Сигел Д. (декабрь 2000 г.). «NAD (P) H: хинон оксидоредуктаза 1 (NQO1): химиопротекция, биоактивация, регуляция генов и генетические полиморфизмы». Химико-биологические взаимодействия. 129 (1–2): 77–97. Дои:10.1016 / S0009-2797 (00) 00199-X. PMID 11154736.
  15. ^ Dong GZ, Oh ET, Lee H, Park MT, Song CW, Park HJ (май 2010 г.). «Бета-лапахон подавляет радиационно-индуцированную активацию ядерного фактора-каппаВ». Экспериментальная и молекулярная медицина. 42 (5): 327–34. Дои:10.3858 / emm.2010.42.5.034. ЧВК 2877251. PMID 20200474.
  16. ^ Кохар I, Бака М., Суарна С., Стокер Р., Саутвелл-Кили, PT (август 1995 г.). «Является ли альфа-токоферол резервуаром для альфа-токоферил гидрохинона?». Свободная радикальная биология и медицина. 19 (2): 197–207. Дои:10.1016 / 0891-5849 (95) 00010-У. PMID 7649491.
  17. ^ а б Линхарт В.Д., Гудипати В., Уль М.К., Бинтер А., Пулидо С.А., Саф Р., Занггер К., Грубер К., Мачеру П. (2014). «Коллапс нативной структуры, вызванный заменой одной аминокислоты в человеческом НАД (Ф) Н: хиноноксидоредуктаза». FEBS J. 281 (20): 4691–4704. Дои:10.1111 / фев.12975. ЧВК 4612375. PMID 25143260.
  18. ^ Кабельо С.М., Ламор С.Д., Баир В.Б., Дэвис А.Л., Азимиан С.М., Вондрак GT (2011). «DCPIP (2,6-дихлорфенолиндофенол) как генотип-направленный химиотерапевтический окислительно-восстановительный препарат, нацеленный на карциному молочной железы NQO1 * 2». Свободный Радич. Res. 45 (3): 276–292. Дои:10.3109/10715762.2010.526766. ЧВК 4101082. PMID 21034357.
  19. ^ а б Ладжин Б., Алачкар А. (сентябрь 2013 г.). «Полиморфизм NQO1 C609T (Pro187Ser) и предрасположенность к раку: всесторонний метаанализ». Британский журнал рака. 109 (5): 1325–37. Дои:10.1038 / bjc.2013.357. ЧВК 3778271. PMID 23860519.
  20. ^ Динкова-Костова А.Т., Талалай П. (2010). «НАД (Ф) Н: хиноновый акцептор оксидоредуктаза 1 (NQO1), многофункциональный антиоксидантный фермент и исключительно универсальный цитопротектор» (PDF). Arch. Biochem. Биофизы. 501 (1): 116–23. Дои:10.1016 / j.abb.2010.03.019. ЧВК 2930038. PMID 20361926.
  21. ^ Гасдаска П.Ю., Фишер Х., Повис Г. (1995). «Альтернативно сплайсированная форма матричной РНК NQO1 (DT-диафораза), лишенная предполагаемого сайта связывания субстрата хинона, присутствует в нормальных и опухолевых тканях человека». Рак Res. 55 (12): 2542–7. PMID 7780966.
  22. ^ Пан СС, Форрест Г.Л., Акман С.А., Ху Л.Т. (январь 1995 г.). «НАД (Ф) Н: экспрессия хиноноксидоредуктазы и устойчивость к митомицину С, развиваемая клетками рака толстой кишки человека НСТ 116». Исследования рака. 55 (2): 330–5. PMID 7812966.
  23. ^ Анвар А., Сигель Д., Кепа Дж. К., Росс Д. (2002). «Взаимодействие молекулярного шаперона Hsp70 с НАД (Ф) Н человека: хинон оксидоредуктаза 1». J. Biol. Chem. 277 (16): 14060–7. Дои:10.1074 / jbc.M111576200. PMID 11821413.
  24. ^ Динкова-Костова А.Т., Хольцклав В.Д., Коул Р.Н., Ито К., Вакабаяси Н., Като Ю., Ямамото М., Талалай П. (сентябрь 2002 г.). «Прямое доказательство того, что сульфгидрильные группы Keap1 являются сенсорами, регулирующими индукцию ферментов фазы 2, которые защищают от канцерогенов и оксидантов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (18): 11908–13. Bibcode:2002PNAS ... 9911908D. Дои:10.1073 / pnas.172398899. ЧВК 129367. PMID 12193649.
  25. ^ Ашер Г., Цветков П., Кахана С., Шауль Ю. (февраль 2005 г.). «Механизм убиквитин-независимой протеасомной деградации опухолевых супрессоров p53 и p73». Гены и развитие. 19 (3): 316–21. Дои:10.1101 / gad.319905. ЧВК 546509. PMID 15687255.
  26. ^ Ашер Г., Беркович З., Цветков П., Шауль Ю., Кахана С. (март 2005 г.). «20S протеасомная деградация орнитиндекарбоксилазы регулируется NQO1». Молекулярная клетка. 17 (5): 645–55. Дои:10.1016 / j.molcel.2005.01.020. PMID 15749015.
  27. ^ Rothman N, Smith MT, Hayes RB, Traver RD, Hoener B, Campleman S, Li GL, Dosemeci M, Linet M, Zhang L, Xi L, Wacholder S, Lu W, Meyer KB, Titenko-Holland N, Stewart JT, Инь С., Росс Д. (июль 1997 г.). «Отравление бензолом, фактор риска гематологических злокачественных новообразований, связано с мутацией NQO1 609C -> T и быстрой фракционной экскрецией хлорзоксазона». Исследования рака. 57 (14): 2839–42. PMID 9230185.
  28. ^ Миранда С., Опасо С., Ларрондо Л.Ф., Муньос Ф.Дж., Руис Ф., Лейтон Ф., Инестроса, Северная Каролина (декабрь 2000 г.). «Роль окислительного стресса в токсичности, вызванной амилоидным бета-пептидом при болезни Альцгеймера». Прогресс в нейробиологии. 62 (6): 633–48. Дои:10.1016 / S0301-0082 (00) 00015-0. HDL:10533/172411. PMID 10880853. S2CID 53185151.
  29. ^ Ван Б., Цзинь Ф., Се И, Тан И, Кан Р, Чжэн Ц, Ян З, Ван Л. (декабрь 2006 г.). «Анализ ассоциации NAD (P) H: полиморфизм гена 609 C / T хинон оксидоредуктазы с болезнью Альцгеймера». Письма о неврологии. 409 (3): 179–81. Дои:10.1016 / j.neulet.2006.09.042. PMID 17027152. S2CID 19068892.
  30. ^ Sun Z, Cui Y, Pei J, Fan Z (август 2014 г.). «Связь между полиморфизмом NQO1 C609T и риском рака простаты». Биология опухоли. 35 (8): 7993–8. Дои:10.1007 / s13277-014-2051-5. PMID 24838947. S2CID 13964666.
  31. ^ Ли Ц., Чжоу И (июнь 2014 г.). «Связь между полиморфизмом NQO1 C609T и риском острого лимфобластного лейкоза: данные обновленного метаанализа, основанного на 17 исследованиях случай-контроль». Журнал исследований рака и клинической онкологии. 140 (6): 873–81. Дои:10.1007 / s00432-014-1595-5. PMID 24488035. S2CID 33710993.
  32. ^ Пэн Кью, Лу И, Лао Х, Чен З, Ли Р, Суй Дж, Цинь Х, Ли С. (2014). «Полиморфизм NQO1 Pro187Ser и предрасположенность к раку груди: данные обновленного метаанализа». Диагностическая патология. 9: 100. Дои:10.1186/1746-1596-9-100. ЧВК 4041044. PMID 24884893.
  33. ^ Чжэн Б., Ван З., Чай Р. (август 2014 г.). «Полиморфизм NQO1 C609T и восприимчивость к колоректальному раку: метаанализ». Архив медицинской науки. 10 (4): 651–60. Дои:10.5114 / aoms.2014.44856. ЧВК 4175766. PMID 25276147.
  34. ^ Гонг М., Йи Кью, Ван В. (октябрь 2013 г.). «Связь между полиморфизмом NQO1 C609T и восприимчивостью к раку мочевого пузыря: системный обзор и метаанализ». Биология опухоли. 34 (5): 2551–6. Дои:10.1007 / s13277-013-0799-7. PMID 23749485. S2CID 18272815.
  35. ^ Ян Ф.Й., Гуань К.К., Цуй Й.Х., Чжао Ц.К., Рао В., Си Ц. (сентябрь 2012 г.). «Генетический полиморфизм C609T NAD (P) H хинон оксидоредуктазы 1 (NQO1) связан с риском рака пищеварительного тракта: метаанализ, основанный на 21 исследовании случай-контроль». Европейский журнал профилактики рака. 21 (5): 432–41. Дои:10.1097 / CEJ.0b013e32834f7514. PMID 22387672. S2CID 41837215.

дальнейшее чтение

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.