WikiDer > Фактор фон Виллебранда

Von Willebrand factor
VWF
PBB Protein VWF image.jpg
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыVWF, F8VWD, фактор фон Виллебранда
Внешние идентификаторыOMIM: 613160 MGI: 98941 ГомолоГен: 466 Генные карты: VWF
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение VWF
Геномное расположение VWF
Группа12п13.31Начните5,948,874 бп[1]
Конец6,124,770 бп[1]
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

7450

22371

Ансамбль

ENSG00000110799

ENSMUSG00000001930

UniProt

P04275

Q8CIZ8

RefSeq (мРНК)

NM_000552

NM_011708

RefSeq (белок)

NP_000543

NP_035838

Расположение (UCSC)Chr 12: 5.95 - 6.12 МбChr 6: 125,55 - 125,69 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

фактор фон Виллебранда (VWF) (/ˌжʌпˈvɪлɪбрɑːпт/) это кровь гликопротеин участвует в гемостаз. Он недостаточен и / или неисправен болезнь фон Виллебранда и участвует во многих других заболеваниях, в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, Синдром Хейде, и возможно гемолитико-уремический синдром.[5] Предполагается, что повышенные уровни в плазме при многих сердечно-сосудистых, опухолевых заболеваниях и заболеваниях соединительной ткани являются следствием неблагоприятных изменений в организме. эндотелий, и может предсказать повышенный риск тромбоз.[6]

Биохимия

Синтез

VWF - это большой мультимерный гликопротеин присутствует в плазма крови и производился как сверхбольшой VWF в эндотелий (в Тела Вейбеля – Паладе), мегакариоциты (α-гранулы тромбоциты) и субэндотелиальный соединительная ткань.[5]

Структура

Базовый VWF мономер 2050-аминокислота белок. Каждый мономер содержит ряд определенных доменов с определенной функцией; элементы примечания:[5]

Мономеры впоследствии N-гликозилированный, расположенные в димеры в эндоплазматический ретикулум и в мультимеры в аппарат Гольджи путем сшивания цистеин остатки через дисульфидные связи. Что касается гликозилирования, VWF является одним из немногих белков, несущих Система групп крови ABO антигены.[5] ФВ, выходящие из Гольджи, упакованы в органеллы хранения, Тела Weibel-Palade (WPB) в эндотелиальных клетках и α-гранулы в тромбоцитах.[10]

Мультимеры VWF могут быть очень большими,> 20000 кДаи состоят из более чем 80 субъединиц по 250 кДа каждая. Работают только большие мультимеры. Некоторые продукты расщепления, возникающие в результате продукции VWF, также секретируются, но, вероятно, не выполняют никаких функций.[5]

Мономеры и мультимеры VWF.

Функция

Взаимодействие VWF и GP1b alpha. Рецептор GP1b на поверхности тромбоцитов позволяет тромбоцитам связываться с VWF, который подвергается воздействию при повреждении сосудистой сети. Домен VWF A1 (желтый) взаимодействует с внеклеточным доменом GP1ba (синий).

Основная функция фактора фон Виллебранда - связывание с другими белками, в частности с фактор VIII, и это важно в адгезия тромбоцитов на раневые участки.[5] Это не фермент и, таким образом, не имеет каталитической активности.

VWF связывается с рядом клеток и молекул. Наиболее важные из них:[5]

  • Фактор VIII связан с VWF, когда он неактивен в кровотоке; фактор VIII быстро разлагается, когда не связан с VWF. Фактор VIII высвобождается из VWF под действием тромбин. В отсутствие VWF фактор VIII имеет период полувыведения 1-2 часа; при переносе интактным ФВ фактор VIII имеет период полувыведения 8-12 часов.
  • VWF связывается с коллагеном, например, когда коллаген обнажается ниже эндотелиальные клетки из-за повреждения кровеносного сосуда. Эндотелий также выделяет VWF, который образует дополнительные связи между гликопротеином Ib / IX / V тромбоцитов и фибриллами коллагена.
  • VWF связывается с тромбоцитами gpIb когда он образует комплекс с gpIX и gpV; это связывание происходит при любых обстоятельствах, но наиболее эффективно при высоких напряжение сдвига (то есть быстрый кровоток в узких кровеносных сосудах, см. ниже).
  • VWF связывается с другими рецепторами тромбоцитов, когда они активируются, например, посредством тромбин (то есть, когда коагуляция была стимулирована).

VWF играет важную роль в свертывании крови. Следовательно, дефицит или дисфункция VWF (болезнь фон Виллебранда) приводит к тенденции к кровотечению, что наиболее очевидно в тканях с высоким кровотоком. срезать в узких сосудах. Исследования показывают, что в этих условиях VWF раскручивается, замедляя прохождение тромбоцитов.[5] Недавние исследования также показывают, что фактор фон Виллебранда участвует в формирование самих кровеносных сосудов, что могло бы объяснить, почему у некоторых людей с болезнью фон Виллебранда развиваются сосудистые мальформации (преимущественно в пищеварительный тракт) это может кровоточить чрезмерно.[11]

Катаболизм

Биологический распад (катаболизм) VWF в значительной степени опосредуется ферментом ADAMTS13 (сокращение от "а dизинтегриноподобный аnd мэталлопротеиназа с тhrombospondin тип 1 мотив № 13"). Это металлопротеиназа это раскалывает VWF между тирозин в позиции 842 и метионин в позиции 843 (или 1605–1606 гена) в домене A2. Это разбивает мультимеры на более мелкие единицы, которые разрушаются другими пептидазы.[12]

Период полувыведения vWF в плазме человека составляет около 16 часов; Вариация гликозилирования молекул vWF у разных людей приводит к большему диапазону от 4,2 до 26 часов. Клетки печени, а также макрофаги принять vWF для оформления через ASGPR и LRP1. SIGLEC5 и CLEC4M также распознают vWF.[10]

Роль в болезни

Основная статья: Болезнь фон Виллебранда

Наследственный или приобретенные дефекты VWF приводят к болезнь фон Виллебранда (vWD), а кровоточащий диатез кожи и слизистых оболочек, вызывая кровотечение из носа, меноррагия, и желудочно-кишечное кровотечение. Точка, в которой мутация происходит определяет тяжесть кровоточащего диатеза. Существует три типа (I, II и III), а тип II подразделяется на несколько подтипов. Лечение зависит от характера патологии и тяжести симптомов.[13] Большинство случаев vWD являются наследственными, но аномалии VWF могут быть приобретенными; стеноз аортального клапана, например, был связан с vWD типа IIA, вызывая желудочно-кишечное кровотечение - ассоциация, известная как Синдром Хейде.[14]

В тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTP) и гемолитико-уремический синдром (HUS), ADAMTS13 либо является недостаточным, либо тормозится антитела направлен на фермент. Это приводит к уменьшению разрушения сверхбольших мультимеров VWF и микроангиопатическая гемолитическая анемия с отложением фибрина и тромбоцитов в мелких сосудах и некрозом капилляров. При ТТП наиболее очевидным поражением является мозг; в ГУС - почка.[15]

Более высокие уровни VWF чаще встречаются у людей, перенесших ишемический приступ (от свертывания крови) впервые.[16] ADAMTS13 не влияет на возникновение, и единственным значимым генетическим фактором является кровь группа. Было обнаружено, что высокие уровни ФВ в плазме являются независимым предиктором большого кровотечения у пациентов с антикоагулянтом. мерцательная аритмия пациенты.[17]

История

Смотрите также: Эрик Адольф фон Виллебранд § Болезнь фон Виллебранда

VWF назван в честь Эрик Адольф фон Виллебранд, финский врач, который в 1926 году впервые описал наследственное нарушение свертываемости крови в семьях из Аландские острова. Хотя фон Виллебранд не определил точную причину, он отличил болезнь фон Виллебранда (vWD) от гемофилия и другие формы кровоточащий диатез.[18]

В 1950-х годах было показано, что vWD вызывается дефицитом фактора плазмы (а не расстройством тромбоцитов), а в 1970-х годах был очищен белок VWF.[5]Харви Дж. Вайс[19] и сотрудники разработали количественный анализ функции VWF, который до сих пор остается основой лабораторных исследований VWD.[20]

Взаимодействия

Фактор фон Виллебранда был показан взаимодействовать с участием Коллаген, тип I, альфа 1.[21]

Недавно сообщалось, что сотрудничество и взаимодействие внутри факторов фон Виллебранда увеличивает вероятность адсорбции при первичном гемостазе. Такое взаимодействие подтверждается расчетом вероятности адсорбции протекающего VWF, когда он пересекает другой адсорбированный. Такое взаимодействие осуществляется в широком диапазоне скоростей сдвига.[22]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000110799 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000001930 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d е ж г час я Сэдлер Дж. Э. (1998). «Биохимия и генетика фактора фон Виллебранда». Ежегодный обзор биохимии. 67: 395–424. Дои:10.1146 / annurev.biochem.67.1.395. PMID 9759493.
  6. ^ Шахиди, М. (2017). «Тромбоз и фактор фон Виллебранда». Adv Exp Med Biol. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 906: 285–306. Дои:10.1007/5584_2016_122. ISBN 978-3-319-22107-6. PMID 27628010.
  7. ^ а б Zhou YF, Eng ET, Zhu J, Lu C., Walz T., Springer TA (12 июля 2012 г.). «Последовательность и взаимосвязь структуры внутри фактора фон Виллебранда». Кровь. 120 (2): 449–58. Дои:10.1182 / кровь-2012-01-405134. ЧВК 3398765. PMID 22490677.
  8. ^ Якоби А.Дж., Машаги А., Танс С.Дж., Хейзинга Э.Г. Кальций модулирует восприятие силы доменом фактора фон Виллебранда А2. Кровь. 2011 28 апреля, 117: 17 Nature Commun. 12 июля 2011 г .; 2: 385. [1]
  9. ^ Люкен Б.М., Винн Л.И., Эмсли Дж., Лейн Д.А., Кроули Дж. Т. (июнь 2010 г.). «Важность вицинальных цистеинов, C1669 и C1670, для функции домена фактора фон Виллебранда А2». Кровь. 115 (23): 4910–3. Дои:10.1182 / кровь-2009-12-257949. ЧВК 2890177. PMID 20354169.
  10. ^ а б Lenting PJ, Christophe OD, Denis CV (март 2015 г.). «Биосинтез, секреция и очистка фактора фон Виллебранда: соединение дальних концов». Кровь. 125 (13): 2019–28. Дои:10.1182 / кровь-2014-06-528406. PMID 25712991. S2CID 27785232.
  11. ^ Рэнди AM, Лаффан Массачусетс (январь 2017 г.). «Фактор фон Виллебранда и ангиогенез: основные и прикладные вопросы» (PDF). Журнал тромбоза и гемостаза. 15 (1): 13–20. Дои:10.1111 / jth.13551. HDL:10044/1/42796. PMID 27778439. S2CID 3490036.
  12. ^ Леви Г.Г., Девиз Д.Г., Гинзбург Д. (июль 2005 г.). «АДАМЦ13 исполняется 3 года». Кровь. 106 (1): 11–7. Дои:10.1182 / кровь-2004-10-4097. PMID 15774620.
  13. ^ Sadler JE, Budde U, Eikenboom JC, Favaloro EJ, Hill FG, Holmberg L, Ingerslev J, Lee CA, Lillicrap D, Mannucci PM, Mazurier C, Meyer D, Nichols WL, Nishino M, Peake IR, Rodeghiero F, Schneppenheim R , Руджери З.М., Шривастава А., Монтгомери Р.Р., Федеричи А.Б. (октябрь 2006 г.). «Обновленная информация о патофизиологии и классификации болезни фон Виллебранда: отчет Подкомитета по фактору фон Виллебранда». Журнал тромбоза и гемостаза. 4 (10): 2103–14. Дои:10.1111 / j.1538-7836.2006.02146.x. PMID 16889557.
  14. ^ Винсентелли А., Сюзен С., Ле Турно Т., Сикс I, Фабр О, Жутье Ф, Баутерс А., Декуен С., Гудеманд Дж., Прат А., Джуд Б. (июль 2003 г.). «Приобретенный синдром фон Виллебранда при стенозе аорты». Медицинский журнал Новой Англии. 349 (4): 343–9. Дои:10.1056 / NEJMoa022831. PMID 12878741. S2CID 24314893.
  15. ^ Моаке JL (январь 2004 г.). «Фактор фон Виллебранда, ADAMTS-13 и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура». Семинары по гематологии. 41 (1): 4–14. Дои:10.1053 / я.семингематол.2003.10.003. PMID 14727254.
  16. ^ Denorme, F (2016). «Ось VWF-GPIb при ишемическом инсульте: уроки на животных моделях». Тромбоз и гемостаз. 116 (4): 597–604. Дои:10.1160 / TH16-01-0036. PMID 27029413.
  17. ^ Ролдан В., Марин Ф., Муйна Б., Торрегроса Дж. М., Эрнандес-Ромеро Д., Вальдес М., Висенте В., Губ Г. Ю. (июнь 2011 г.). «Уровни фактора Виллебранда в плазме являются независимым фактором риска нежелательных явлений, включая смертность и сильное кровотечение у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающей антикоагулянты». Журнал Американского колледжа кардиологии. 57 (25): 2496–504. Дои:10.1016 / j.jacc.2010.12.033. PMID 21497043.
  18. ^ фон Виллебранд EA (1926). «Наследственная псевдогемофилия» [Наследственная псевдогемофилия]. Fin Läkaresällsk Handl (на шведском языке). 68: 87–112. Воспроизведено в Фон Виллебранд EA (май 1999 г.). «Наследственная псевдогемофилия». Гемофилия. 5 (3): 223–31, обсуждение 222. Дои:10.1046 / j.1365-2516.1999.00302.x. PMID 10444294. S2CID 221750622.
  19. ^ Вайс, Харви Дж .; Хойер, Леон В. (14 декабря 1973 г.). «Фактор фон Виллебранда: диссоциация от прокоагулянтной активности антигемофильного фактора». Наука. 182 (4117): 1149–1151. Bibcode:1973Sci ... 182.1149W. Дои:10.1126 / science.182.4117.1149. PMID 4127287. S2CID 41340436.
  20. ^ Weiss, HJ; Роджерс, Дж; Бренд, H (1973). «Дефектная агрегация тромбоцитов, вызванная ристоцетином, при болезни фон Виллебранда и ее коррекция фактором VIII». Журнал клинических исследований. 52 (11): 2697–707. Дои:10.1172 / JCI107464. ЧВК 302536. PMID 4201262.
  21. ^ Парети Ф.И., Фуджимура Ю., Дент Дж. А., Голландия Л.З., Циммерман Т.С., Руджери З.М. (ноябрь 1986 г.). «Выделение и характеристика домена связывания коллагена в человеческом факторе Виллебранда». Журнал биологической химии. 261 (32): 15310–5. PMID 3490481.
  22. ^ Heidari M, Mehrbod M, Ejtehadi MR, Mofrad MR (август 2015 г.). «Сотрудничество с факторами фон Виллебранда усиливает механизм адсорбции». Журнал Королевского общества, Интерфейс. 12 (109): 20150334. Дои:10.1098 / rsif.2015.0334. ЧВК 4535404. PMID 26179989.

внешние ссылки