WikiDer > Классический путь комплемента

Classical complement pathway
Классические и альтернативные пути показаны с соответствующими белками.

В классический путь комплемента один из трех путей, активирующих система комплемента, который является частью иммунная система. Классический путь комплемента инициируется комплексы антиген-антитело с изотипами антител IgG и IgM.[1][2]

После активации серия белки набираются для создания C3 convertase (C4b2b, исторически упомянутый C4b2a), который расщепляет C3 белок. В C3b компонент расщепленного C3 связывается с конвертазой C3 (C4b2b), чтобы произвести C5 convertase (C4b2b3b), который расщепляет C5 белок. Продукты расщепления привлекают фагоциты к месту инфекции и метят клетки-мишени для уничтожения путем фагоцитоза. Кроме того, конвертаза C5 инициирует терминальную фазу системы комплемента, приводя к сборке комплекса мембранной атаки (MAC). Комплекс мембранной атаки создает поры на мембране клетки-мишени, вызывая лизис и гибель клеток.[2][3]

Классический путь комплемента также может быть активирован апоптотическими клетками, некротическими клетками и белками острой фазы.[1][3][4]

Каскад дополнений

Классический путь комплемента ведет к каскаду комплемента, который является общим с альтернативным путем.

Классический путь отличается от других путей комплемента своими уникальными триггерами активации и каскадной последовательностью. Активация пути комплемента через классический, лектин или же альтернативный путь комплемента следует каскад реакций, в конечном итоге приводящих к комплексу атаки на мембрану.

Посвящение

Классический путь комплемента может быть инициирован связыванием комплексов антиген-антитело с C1q белок. Глобулярные области C1q распознают и связываются с Fc область изотипов антител IgG или IgM.[2] Эти глобулярные области C1q также могут связываться с бактериальными и вирусными поверхностными белками, апоптотическими клетками и белками острой фазы.[5] В отсутствие этих факторов активации C1q является частью неактивного комплекса C1, который состоит из шести молекул C1q, двух молекул C1r и двух молекул C1s.[1][4]

Формирование C3-конвертазы

Связывание C1q приводит к конформационным изменениям и активации сериновой протеазы C1r. Затем активированный C1r расщепляет и активирует сериновую протеазу C1s.[3][4] Активированный C1s расщепляет C4 на C4a и C4b, а C2 на C2a и C2b.[6] Более крупные фрагменты C4b и C2b[7] образуют C4b2b (согласно старой терминологии C2a и C4b2a), конвертазу C3 классического пути.[2] Затем C3-конвертаза расщепляет C3 на C3a и C3b. В то время как анафилатоксин C3a взаимодействует со своим рецептором C3a (C3aR) для рекрутирования лейкоцитов, C3b способствует дальнейшей последующей активации комплемента.[1][3]

Формирование C5-конвертазы и MAC

C3b связывается с C3-конвертазой (C4b2b) с образованием C5-конвертазы (C4b2b3b). Конвертаза C5 затем расщепляет C5 на C5a и C5b.[3] Как и C3a, C5a также является анафилатоксином, который взаимодействует со своим родственным рецептором C5a (C5aR) для привлечения лейкоцитов.[1] Последующие взаимодействия между C5b и другими концевыми компонентами C6, C7, C8 и C9 образуют комплекс атаки на мембрану или комплекс C5b-9, который формирует поры на мембранах клеток-мишеней для лизирования.[8]

Клиническое значение

Из-за своей роли во врожденной иммунной системе классический комплемент участвует в ряде заболеваний, связанных с патогенами. Комплемент отвечает за иммунный воспалительный ответ в жировой ткани, который участвует в развитии ожирение.[9] Ожирение, в свою очередь, приводит к аномально высокому уровню активации комплемента за счет выработки компонента C1 классического пути, что может привести к воспалению тканей и, в конечном итоге, к резистентность к инсулину, однако точные механизмы, вызывающие это, пока неизвестны.[9]

Иммунотерапия была разработана для обнаружения и уничтожения клеток, инфицированных вирусом ВИЧ, посредством классической активации комплемента.[10] Этот процесс включает создание синтетических пептидов, которые нацелены на консервативные области в ВИЧ-специфических белках и индуцируют специфический иммунный ответ через антитела IgG. Это важно для нацеливания на вирус во внутриклеточной фазе, поскольку антитела, специфичные к синтетическим пептидам, могут запускать классический путь комплемента и вызывать гибель ВИЧ-инфицированных клеток.

Также было показано, что активация классического комплемента помогает бороться с устойчивым к метициллину Staphylococcus aureus.[11] Было обнаружено, что определенные варианты антител IgM связывают устойчивые к метициллину Золотистый стафилококк Было обнаружено, что эти IgM имеют решающее значение для активации комплемента классическим путем и последующего разрушения бактерий. Было показано, что методы лечения, использующие классическую активацию комплемента, эффективны в нацеливании и уничтожении раковых клеток и разрушении опухолей.[12] Тахиплезин, небольшой пептид, проявляет эти эффекты. При введении в ткань-мишень способствует привлечению C1q и активирует последующие события, что в конечном итоге приводит к образованию комплекса C5b-9, который повреждает опухолевые клетки, убивая их.

Отсутствие регуляции классического пути комплемента из-за дефицита С1-ингибитор приводит к эпизодическим ангионевротический отек.[1] Дефицит С1-ингибитора может быть наследственным или приобретенным, что приводит к наследственному или приобретенному ангионевротическому отеку.[13] C1-ингибитор играет роль инактивации C1r и C1s для предотвращения дальнейшей последующей классической активности комплемента.[14][13] С1-ингибитор контролирует процессы, участвующие в поддержании проницаемости сосудов. В результате уровни С1-ингибитора менее 50% от стандарта приводят к повышенной проницаемости сосудов, характерной для ангионевротического отека.[13] Cinryze, ингибитор C1-эстеразы плазмы человека, был одобрен для использования в 2008 году для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека.[15][16]

Дефицит в C1q белок классического пути комплемента может привести к развитию системная красная волчанка.[2][17] Среди множества функций C1q, C1q запускает клиренс иммунных комплексов и апоптотических клеток, активируя классический путь и связываясь непосредственно с фагоцитами.[1][18] Следовательно, системная красная волчанка из-за недостаточного количества C1q характеризуется накоплением аутоантител и апоптозных клеток.[4] В настоящее время проводятся исследования по изучению антител против C1q в качестве диагностического маркера системной красной волчанки.[19][20]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Норис, Марина; Ремуцци, Джузеппе (ноябрь 2013 г.). «Обзор активации и регулирования комплемента». Семинары по нефрологии. 33 (6): 479–492. Дои:10.1016 / j.semnephrol.2013.08.001. ЧВК 3820029. PMID 24161035.
  2. ^ а б c d е Винеш, Пандиараджан; Рават, Амит; Шарма, Мадхубала; Сингх, Сурджит (февраль 2017 г.). «Комплемент при аутоиммунных заболеваниях». Clinica Chimica Acta. 465: 123–130. Дои:10.1016 / j.cca.2016.12.017. PMID 28040558.
  3. ^ а б c d е Несаргикар, Прабху; Спиллер, Б .; Чавес, Р. (июнь 2012 г.). «Система комплемента: история, пути, каскад и ингибиторы». Европейский журнал микробиологии и иммунологии. 2 (2): 103–111. Дои:10.1556 / EuJMI.2.2012.2.2. ЧВК 3956958. PMID 24672678.
  4. ^ а б c d Thielens, Nicole M .; Тедеско, Франческо; Bohlson, Suzanne S .; Габорио, Кристина; Теннер, Андреа Дж. (Июнь 2017 г.). «C1q: свежий взгляд на старую молекулу». Молекулярная иммунология. 89: 73–83. Дои:10.1016 / j.molimm.2017.05.025. ЧВК 5582005. PMID 28601358.
  5. ^ Ахерн, Джозеф М .; Фирон, Дуглас Т. (1 января 1989 г.). Диксон, Фрэнк Дж. (Ред.). Структура и функция рецепторов комплемента, CR1 (CD35) и CR2 (CD21). Достижения в иммунологии. 46. С. 183–219. Дои:10.1016 / s0065-2776 (08) 60654-9. ISBN 9780120224463. PMID 2551147.
  6. ^ Крыч-Гольдберг, М .; Аткинсон, Дж. П. (2001-04-01). «Структурно-функциональные отношения рецептора комплемента типа 1». Иммунологические обзоры. 180: 112–122. Дои:10.1034 / j.1600-065x.2001.1800110.x. ISSN 0105-2896. PMID 11414353.
  7. ^ Обзор активации и регулирования комплемента
  8. ^ Русь, Хорея; Кудричи, Корнелия; Никулеску, Флорин (01.11.2005). «Роль системы комплемента в врожденном иммунитете». Иммунологические исследования. 33 (2): 103–112. Дои:10.1385 / ИК: 33: 2: 103. ISSN 0257-277X. PMID 16234578.
  9. ^ а б Чжан, Цзиньхуэй; Райт, Венди; Бернлор, Дэвид А .; Cushman, Samuel W .; Чен, Сяоли (2007-05-01). «Изменения классического пути комплемента в жировой ткани при ожирении и инсулинорезистентности». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм. 292 (5): E1433 – E1440. Дои:10.1152 / ajpendo.00664.2006. ISSN 0193-1849. PMID 17244723.
  10. ^ Плегесуэлос, Ольга; Столофф, Григорий А; Капаррос-Вандерли, Уилсон (4 апреля 2013 г.). «Синтетическая иммунотерапия вызывает специфический цитотоксический ответ Th1 вируса ВИЧ и гибель линии клеток человека, инфицированной ВИЧ-1, посредством классической активации комплемента». Журнал вирусологии. 10 (1): 107. Дои:10.1186 / 1743-422x-10-107. ЧВК 3626621. PMID 23557359.
  11. ^ Ань, Цзинган; Ли, Чжэнсяо; Дун, Иньин; Ву, Цзявэнь; Рен, Цзяньвэнь (22 мая 2015 г.). «Активация комплемента способствует антиметициллинорезистентному эффекту Staphylococcus aureus естественного антикератинового антитела». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 461 (1): 142–147. Дои:10.1016 / j.bbrc.2015.03.182. PMID 25862372.
  12. ^ Чен, Дзинго; Сюй, Сюэ-Мин; Андерхилл, Чарльз Б.; Ян, Шаньминь; Ван, Лупинг; Чен, Исинь; Хонг, Шуйген; Кресвелл, Карен; Чжан, Луронг (01.06.2005). «Тахиплезин активирует классический путь комплемента для уничтожения опухолевых клеток». Исследования рака. 65 (11): 4614–4622. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2253. ISSN 0008-5472. PMID 15930279.
  13. ^ а б c Куньо, Массимо; Заничелли, Андреа; Фойени, Фабрицио; Качча, Соня; Чикарди, Марко (2009). «Дефицит С1-ингибитора и ангионевротический отек: молекулярные механизмы и клинический прогресс». Тенденции в молекулярной медицине. 15 (2): 69–78. Дои:10.1016 / j.molmed.2008.12.001. PMID 19162547.
  14. ^ Леви, Майкл; Мили, Морин А. (01.06.2014). «Очищенный ингибитор C1-эстеразы человека безопасен при острых рецидивах оптического нейромиелита». Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление. 1 (1): e5. Дои:10.1212 / nxi.0000000000000005. ISSN 2332-7812. ЧВК 4202676. PMID 25340061.
  15. ^ Ланн, Майкл (24.08.2010). «Cinryze как первый одобренный в США ингибитор C1 для лечения наследственного ангионевротического отека: одобрение, эффективность и безопасность». Журнал медицины крови. 1: 163–70. Дои:10.2147 / jbm.s9576. ЧВК 3262319. PMID 22282695.
  16. ^ «История одобрений, письма, отзывы и сопутствующие документы - CINRYZE». Получено 2015-01-21.
  17. ^ Стегерт, Михаэла; Бок, Мерете; Тренделенбург, Мартен (2015). «Клиническая картина дефицита C1q человека: насколько сильно волчанка?». Молекулярная иммунология. 67 (1): 3–11. Дои:10.1016 / j.molimm.2015.03.007. PMID 25846716.
  18. ^ Тейлор, Филип Р .; Каругати, Анна; Фадок, Валери А .; Кук, Х. Теренс; Эндрюс, Марк; Кэрролл, Майкл С .; Сэвилл, Джон С .; Хенсон, Питер М .; Ботто, Марина (2000-08-07). «Иерархическая роль белков комплемента классического пути в очистке апоптотических клеток in vivo». Журнал экспериментальной медицины. 192 (3): 359–366. Дои:10.1084 / jem.192.3.359. ISSN 0022-1007. ЧВК 2193213. PMID 10934224.
  19. ^ Чи, Шухонг; Ю, Юнься; Ши, Хуан; Чжан, Южун; Ян, Цзицзюань; Ян, Лицзюань; Лю, Сяомин (2015). «Антитела против C1q являются ценным серологическим маркером для идентификации пациентов с системной красной волчанкой и активным волчаночным нефритом». Маркеры заболеваний. 2015: 450351. Дои:10.1155/2015/450351. ISSN 0278-0240. ЧВК 4621353. PMID 26549923.
  20. ^ Малер, Майкл; ван Шааренбург, Розанна; Trouw, Леендерт (2013). «Аутоантитела против C1q, новые тесты и клинические последствия». Границы иммунологии. 4: 117. Дои:10.3389 / fimmu.2013.00117. ISSN 1664-3224. ЧВК 3653116. PMID 23717311.