WikiDer > Фактор H - Википедия

Factor H - Wikipedia
Фактор дополнения H
2g7i.jpg
Комплемент H тетрамер, человек
Идентификаторы
Символ?
CFH
2g7i.jpg
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCFH, AHUS1, AMBP1, ARMD4, ARMS1, CFHL3, FH, FHL1, HF, HF1, HF2, HUS, фактор комплемента H
Внешние идентификаторыOMIM: 134370 MGI: 88385 ГомолоГен: 20086 Генные карты: CFH
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Genomic location for CFH
Genomic location for CFH
Группа1q31.3Начинать196,652,043 бп[1]
Конец196,747,504 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE CFH 215388 s at fs.png

PBB GE CFH 213800 at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3075

12628

Ансамбль

ENSG00000000971

ENSMUSG00000026365

UniProt

P08603

P06909

RefSeq (мРНК)

NM_001014975
NM_000186

NM_009888

RefSeq (белок)

NP_000177
NP_001014975

NP_034018

Расположение (UCSC)Chr 1: 196.65 - 196.75 МбChr 1: 140.08 - 140.18 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Фактор H является членом семейства регуляторов активации комплемента и белок контроля комплемента. Это большой (155 килодальтон), растворимый гликопротеин что циркулирует в людях плазма (при типичных концентрациях 200–300 микрограммы на миллилитр[5][6][7]). Его основная функция - регулировать альтернативный путь из система комплемента, гарантируя, что система дополнения направлена ​​на патогены или другой опасный материал и не повреждает ткани хозяина. Фактор H регулирует активацию комплемента на собственных клетках и поверхностях, обладая активностью обоих кофакторов для Фактор I опосредованный C3b расщепление и ускоряющая распад активность против альтернативного пути C3-конвертаза, C3bBb. Фактор H оказывает защитное действие на собственные клетки и поверхности, но не на поверхности бактерии или вирусы. Полагают, что это результат того, что фактор H имеет способность принимать конформации с более низкой или более высокой активностью в качестве кофактора для активности, ускоряющей расщепление или распад C3.[8] Конформация с более низкой активностью является преобладающей формой в растворе и достаточна для контроля усиления жидкой фазы. Считается, что более активная конформация индуцируется, когда фактор H связывается с гликозаминогликаны (GAG) и или сиаловые кислоты которые обычно присутствуют на клетках-хозяевах, но не, как правило, на поверхностях патогенов, обеспечивая защиту собственных поверхностей, в то время как комплемент не ослабевает на чужеродных поверхностях.[9][10]

Структура

Молекула состоит из 20 белок контроля комплемента (CCP) модули (также называемые короткими консенсусными повторами или суши-доменами), соединенные друг с другом короткими линкерами (от трех до восьми аминокислота остатки) и расположены вытянутым от головы к хвосту. Каждый из модулей CCP состоит примерно из 60 аминокислоты с четырьмя цистеин остатки дисульфидная связь в расположении 1–3 2–4, а гидрофобное ядро ​​построено вокруг почти неизменного триптофан остаток. Модули CCP пронумерованы от 1 до 20 (от N-конца белка); ЦКА 1–4 и ЦКА 19–20 взаимодействуют с C3b в то время как ЦКА 7 и ЦКА 19–20 связываются с GAG и сиаловая кислота.[11] К настоящему времени атомные структуры определены для ККТ 1–3,[12] ЦК 5,[13] CCP 7 (как 402H, так и 402Y),[14] ЦКА 10–11 и ЦКА 11–12,[15] ЦКА 12–13,[16] КПК 15, КПК 16,[17] ЦКА 15–16,[18] ЦКА 18–20,[19] и ЦКА 19–20.[20][21] Атомная структура для CCPs 6-8 (402H), связанных с GAG имитирует октасульфат сахарозы,[22] ЦК 1–4 в комплексе с C3b[23] и ЦКА 19–20 в комплексе с C3d (что соответствует тиостерному домену C3b)[24][25] также были определены. Хотя структура атомного разрешения для интактного фактора H еще не определена, методы низкого разрешения показывают, что он может быть изогнут обратно в растворе.[26] Доступная на сегодняшний день информация указывает на то, что модули 1–4 CCP ответственны за кофактор и активность фактора H по ускорению распада, тогда как само / несамодискриминация происходит преимущественно за счет связывания GAG с модулями 7 CCP и / или связывания GAG или сиаловой кислоты с 19 –20.[26][27]

Клиническое значение

Из-за центральной роли, которую фактор H играет в регуляции комплемента, существует ряд клинических последствий, возникающих из-за аберрантной активности фактора H. Гиперактивный фактор H может приводить к снижению активности комплемента на патогенных клетках, повышая восприимчивость к микробным инфекциям. Снижающий активность фактор H может приводить к увеличению активности комплемента на здоровых клетках-хозяевах, что приводит к аутоиммунным заболеваниям. Поэтому неудивительно, что мутации или однонуклеотидный полиморфизм (SNP) фактора H часто приводят к патологиям. Более того, ингибиторная активность фактора H и других регуляторов комплемента часто используется патогенами для увеличения вирулентность.

Возрастная дегенерация желтого пятна

Недавно было обнаружено, что около 35% людей несут риск однонуклеотидного полиморфизма в одной или обеих копиях их гена фактора Н. Гомозиготный вероятность развития у людей увеличивается примерно в семь раз. возрастная дегенерация желтого пятна, пока гетерозиготы имеют в два-три раза повышенную вероятность развития болезни. Этот SNP, расположенный в модуле CCP 7 фактора H, как было показано, влияет на взаимодействие между фактором H и гепарин указывает на причинную связь между SNP и заболеванием.[14][28]

Удаление двух соседних генов с высокой степенью гомологии с фактор дополнения H, названный фактор комплемента H-связанный 3 и фактор комплемента H-связанный 1, защищает от возрастная дегенерация желтого пятна из-за снижения конкуренции за связывание CFH с участками связывания на поверхности сосудов.[29][30]

Редкое функциональное изменение кодирования, R1210C, в этом гене приводит к очень высокому риску дегенерации желтого пятна.[31]

Шизофрения

Изменения иммунного ответа участвуют в патогенезе многих нервно-психических расстройств, включая шизофрения. Недавние исследования показали изменения в система комплемента, включая гиперактивацию альтернативный путь комплемента у больных шизофренией. Был исследован функциональный однонуклеотидный полиморфизм (SNP) гена, кодирующего фактор H (CFH), и обнаружено, что SNP CFH rs424535 (2783-526T> A) положительно ассоциирован с шизофренией, поэтому минорный аллель rs424535 гена CFH может представлять собой фактор риска шизофрении.[32]

Ишемический приступ

Было обнаружено, что SNP rs800292 (184G> A) был положительно связан с инсультом, а минорный аллель rs800912 гена CFH можно рассматривать как фактор риска ишемического инсульта.[32]

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) - заболевание, связанное с микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью. Редкая подгруппа этого заболевания (называемая атипичным гемолитико-уремическим синдромом, aHUS) тесно связана с мутациями в генах системы комплемента (включая фактор H, фактор I и мембранный кофактор белка), причем мутации фактора H. Эти мутации фактора H имеют тенденцию скапливаться к C-концу фактора H - области, ответственной за различение «я» от «чужого», и, как было показано, нарушают гепарин (модельное соединение для гликозаминогликанов) и C3d (эквивалент тиоэфирного домена C3b) привязка.[33][34]

Рекрутмент патогенами

Учитывая центральную роль фактора H в защите клеток от комплемента, неудивительно, что несколько важных человеческих патогены развили механизмы для рекрутирования фактора H. Это рекрутирование фактора H патогенами обеспечивает значительную устойчивость к атаке комплемента и, следовательно, повышенную вирулентность. Патогены, которые, как было показано, задействуют фактор H, включают: Аспергиллы spp .; Borrelia burgdorferi; Б. duttonii; В. рекуррент; грибковые микроорганизмы албиканс;[35] Францизелла туларенская; Haemophilus influenzae; Neisseria meningitidis; Пневмококк;[8] и Streptococcus pyogenes.Грам-отрицательные бактерии. B.burgdorferi имеет пять белков, связывающих фактор H: CRASP-1, CRASP-2, CRASP-3, CRASP-4 и CRASP-5.[36] Каждый белок CRASP также связывает плазминоген.[36]

Взаимодействия

Фактор H показал взаимодействовать с Компонент дополнения 3.[37][38]

Рекомбинантная продукция

Биологически активный фактор H был произведен Ральф Рески и коллеги в мох биореактор,[39] в процессе, называемом молекулярное земледелие. Большие количества биологически активного человеческого фактора H, потенциально подходящего для терапевтических целей, были произведены с использованием синтетического кодон-оптимизированный ген, экспрессируемый в дрожжи хозяин выражения, Pichia pastoris.[40]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000000971 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026365 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Sofat R, Mangione PP, Gallimore JR, Hakobyan S, Hughes TR, Shah T. и др. (Апрель 2013). «Распределение и детерминанты концентрации циркулирующего фактора комплемента H, определенные с помощью высокопроизводительного иммунонефелометрического анализа». Журнал иммунологических методов. 390 (1–2): 63–73. Дои:10.1016 / j.jim.2013.01.009. PMID 23376722.
  6. ^ Акопян С., Харрис С.Л., Тортахада А., Гойкочеа де Хорхе Э., Гарсия-Лаяна А., Фернандес-Робредо П. и др. (Май 2008 г.). «Измерение вариантов фактора H в плазме с использованием моноклональных антител, специфичных к вариантам: приложение для оценки риска возрастной дегенерации желтого пятна». Исследовательская офтальмология и визуализация. 49 (5): 1983–90. Дои:10.1167 / iovs.07-1523. PMID 18436830.
  7. ^ Scholl HP, Charbel Issa P, Walier M, Janzer S, Pollok-Kopp B, Börncke F и др. (Июль 2008 г.). «Активация системного комплемента при возрастной дегенерации желтого пятна». PLOS ONE. 3 (7): e2593. Bibcode:2008PLoSO ... 3.2593S. Дои:10.1371 / journal.pone.0002593. ЧВК 2440421. PMID 18596911.
  8. ^ а б Герберт А.П., Макоу Э., Чен З.А., Керр Х., Ричардс А., Раппсилбер Дж., Барлоу П.Н. (ноябрь 2015 г.). «Уклонение от комплемента, опосредованное усилением захваченного фактора H: последствия для защиты самоповерхностей от комплемента». Журнал иммунологии. 195 (10): 4986–98. Дои:10.4049 / jimmunol.1501388. ЧВК 4635569. PMID 26459349.
  9. ^ Пэнгберн МК (август 2000 г.). «Распознавание хозяина и дифференциация мишени с помощью фактора H, регулятора альтернативного пути комплемента». Иммунофармакология. 49 (1–2): 149–57. Дои:10.1016 / S0162-3109 (00) 80300-8. PMID 10904114.
  10. ^ Родригес де Кордоба С., Эспарса-Гордильо Дж., Гойкоэчеа де Хорхе Е., Лопес-Траскаса М., Санчес-Корраль П. (июнь 2004 г.). «Человеческий фактор комплемента H: функциональные роли, генетические вариации и ассоциации болезней». Молекулярная иммунология. 41 (4): 355–67. Дои:10.1016 / j.molimm.2004.02.005. PMID 15163532.
  11. ^ Шмидт CQ, Герберт А.П., Кавана Д., Ганди С., Фентон С.Дж., Блаум Б.С. и др. (Август 2008 г.). «Новая карта сайтов связывания гликозаминогликанов и C3b на факторе H». Журнал иммунологии. 181 (4): 2610–9. Дои:10.4049 / jimmunol.181.4.2610. PMID 18684951.
  12. ^ Hocking HG, Herbert AP, Kavanagh D, Soares DC, Ferreira VP, Pangburn MK и др. (Апрель 2008 г.). «Структура N-концевой области фактора комплемента H и конформационные последствия вариаций последовательностей, связанных с заболеванием». Журнал биологической химии. 283 (14): 9475–87. Дои:10.1074 / jbc.M709587200. ЧВК 2276370. PMID 18252712.
  13. ^ Барлоу П.Н., Норман Д.Г., Стейнкассерер А., Хорн Т.Дж., Пирс Дж., Дрисколл П.С. и др. (Апрель 1992 г.). «Структура раствора пятого повтора фактора H: второй пример модуля белка контроля комплемента». Биохимия. 31 (14): 3626–34. Дои:10.1021 / bi00129a011. PMID 1533152.
  14. ^ а б Герберт А. П., Дикин Дж. А., Шмидт К. К., Блаум Б. С., Иган С., Феррейра В. П. и др. (Июнь 2007 г.). «Структура показывает, что сайт узнавания гликозаминогликана и белка в факторе H нарушен однонуклеотидным полиморфизмом, связанным с возрастной дегенерацией желтого пятна». Журнал биологической химии. 282 (26): 18960–8. Дои:10.1074 / jbc.M609636200. PMID 17360715.
  15. ^ Маку Э., Мертенс Х.Д., Мацеевски М., Соарес Д.К., Матис I, Шмидт С.К. и др. (Декабрь 2012 г.). «Структура решения модулей ККТ 10-12 освещает функциональную архитектуру дополнительного регулятора, фактор H». Журнал молекулярной биологии. 424 (5): 295–312. Дои:10.1016 / j.jmb.2012.09.013. ЧВК 4068365. PMID 23017427.
  16. ^ Schmidt CQ, Herbert AP, Mertens HD, Guariento M, Soares DC, Uhrin D. и др. (Январь 2010 г.). «Центральная часть фактора H (модули 10-15) компактна и содержит структурно отклоняющийся модуль CCP». Журнал молекулярной биологии. 395 (1): 105–22. Дои:10.1016 / j.jmb.2009.10.010. ЧВК 2806952. PMID 19835885.
  17. ^ Норман Д. Г., Барлоу П. Н., Барон М., Дэй А. Дж., Сим Р. Б., Кэмпбелл И. Д. (июнь 1991 г.). «Трехмерная структура белкового модуля контроля комплемента в растворе». Журнал молекулярной биологии. 219 (4): 717–25. Дои:10.1016 / 0022-2836 (91) 90666-Т. PMID 1829116.
  18. ^ Барлоу П.Н., Стейнкасерер А., Норман Д.Г., Киффер Б., Уайлс А.П., Сим Р. Б., Кэмпбелл И. Д. (июль 1993 г.). «Структура решения пары дополнительных модулей методом ядерного магнитного резонанса». Журнал молекулярной биологии. 232 (1): 268–84. Дои:10.1006 / jmbi.1993.1381. PMID 8331663.
  19. ^ Morgan HP, Mertens HD, Guariento M, Schmidt CQ, Soares DC, Svergun DI и др. (2012). «Структурный анализ С-концевой области (модули 18-20) фактора регулятора комплемента H (FH)». PLOS ONE. 7 (2): e32187. Bibcode:2012PLoSO ... 732187M. Дои:10.1371 / journal.pone.0032187. ЧВК 3289644. PMID 22389686.
  20. ^ Герберт А.П., Урин Д., Лион М., Пангберн М.К., Барлоу П.Н. (июнь 2006 г.). «Связанные с заболеванием вариации последовательности собираются в области распознавания полианионов человеческого фактора H, обнаруженной в трехмерной структуре». Журнал биологической химии. 281 (24): 16512–20. Дои:10.1074 / jbc.M513611200. PMID 16533809.
  21. ^ Йокиранта Т.С., Яакола В.П., Лехтинен М.Дж., Пярепало М., Мери С., Голдман А. (апрель 2006 г.). «Структура карбоксильного конца фактора комплемента H раскрывает молекулярную основу атипичного гемолитико-уремического синдрома». Журнал EMBO. 25 (8): 1784–94. Дои:10.1038 / sj.emboj.7601052. ЧВК 1440827. PMID 16601698.
  22. ^ Проссер Б. Е., Джонсон С., Роверси П., Герберт А. П., Блаум Б. С., Тиррелл Дж. И др. (Октябрь 2007 г.). «Структурная основа возрастной дегенерации желтого пятна, связанной с фактором комплемента H». Журнал экспериментальной медицины. 204 (10): 2277–83. Дои:10.1084 / jem.20071069. ЧВК 2118454. PMID 17893204.
  23. ^ Ву Дж, Ву Й.К., Риклин Д., Янссен Б.Дж., Ламбрис Д.Д., Большой П. (июль 2009 г.). «Структура фрагмента комплемента C3b-фактор H и значение для защиты хозяина регуляторами комплемента». Иммунология природы. 10 (7): 728–33. Дои:10.1038 / ni.1755. ЧВК 2713992. PMID 19503104.
  24. ^ Morgan HP, Schmidt CQ, Guariento M, Blaum BS, Gillespie D, Herbert AP и др. (Апрель 2011 г.). «Структурная основа для взаимодействия фактора дополнения H C3b на собственной поверхности». Структурная и молекулярная биология природы. 18 (4): 463–70. Дои:10.1038 / nsmb.2018. ЧВК 3512577. PMID 21317894.
  25. ^ Kajander T, Lehtinen MJ, Hyvärinen S, Bhattacharjee A, Leung E, Isenman DE, et al. (Февраль 2011 г.). «Двойное взаимодействие фактора H с C3d и гликозаминогликанами при дискриминации хозяина-не-хозяина с помощью комплемента». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (7): 2897–902. Bibcode:2011PNAS..108.2897K. Дои:10.1073 / pnas.1017087108. ЧВК 3041134. PMID 21285368.
  26. ^ а б Аслам М., Перкинс SJ (июнь 2001 г.). «Сложенная структура раствора мономерного фактора H человеческого комплемента с помощью синхротронного рассеяния рентгеновских лучей и нейтронов, аналитического ультрацентрифугирования и моделирования молекул с ограничениями». Журнал молекулярной биологии. 309 (5): 1117–38. Дои:10.1006 / jmbi.2001.4720. PMID 11399083.
  27. ^ Киркитадзе М.Д., Барлоу П.Н. (апрель 2001 г.). «Структура и гибкость многодоменных белков, регулирующих активацию комплемента». Иммунологические обзоры. 180: 146–61. Дои:10.1034 / j.1600-065X.2001.1800113.x. PMID 11414356.
  28. ^ Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV, Hancox LS, Taiber AJ, Hardisty LI и др. (Май 2005 г.). «Общий гаплотип фактора H гена, регулирующего комплемент (HF1 / CFH), предрасполагает людей к возрастной дегенерации желтого пятна». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (20): 7227–32. Дои:10.1073 / pnas.0501536102. ЧВК 1088171. PMID 15870199.
  29. ^ Хьюз А.Е., Орр Н., Эсфандиари Х., Диас-Торрес М., Гудшип Т, Чакраварти У. (октябрь 2006 г.). «Обычный гаплотип CFH с делецией CFHR1 и CFHR3 связан с более низким риском возрастной дегенерации желтого пятна». Природа Генетика. 38 (10): 1173–7. Дои:10,1038 / нг1890. PMID 16998489.
  30. ^ Фриче Л.Г., Лауэр Н., Хартманн А., Стиппа С., Кейльхауэр С.Н., Опперманн М. и др. (Декабрь 2010 г.). «Дисбаланс регуляторных белков комплемента человека CFHR1, CFHR3 и фактора H влияет на риск возрастной дегенерации желтого пятна (AMD)». Молекулярная генетика человека. 19 (23): 4694–704. Дои:10,1093 / hmg / ddq399. PMID 20843825.
  31. ^ Райчаудхури С., Ярчук О, Чин К., Тан П.Л., Тай А.К., Рипке С. и др. (Октябрь 2011 г.). «Редкая пенетрантная мутация CFH связана с высоким риском возрастной дегенерации желтого пятна». Природа Генетика. 43 (12): 1232–6. Дои:10,1038 / нг.976. ЧВК 3225644. PMID 22019782.
  32. ^ а б Бояджян А, Казарян Х, Степанян А, Захарян Р. (декабрь 2013 г.). «Генетические полиморфизмы фактора комплемента H при шизофрении и ишемическом инсульте». Мол. Иммунол. 56 (3): 294. Дои:10.1016 / j.molimm.2013.05.154.
  33. ^ Аткинсон, JP, Goodship TH (июнь 2007 г.). «Фактор комплемента Н и гемолитико-уремический синдром». Журнал экспериментальной медицины. 204 (6): 1245–8. Дои:10.1084 / jem.20070664. ЧВК 2118604. PMID 17548524.
  34. ^ de Jorge EG, Macor P, Paixão-Cavalcante D, Rose KL, Tedesco F, Cook HT и др. (Январь 2011 г.). «Развитие атипичного гемолитико-уремического синдрома зависит от комплемента С5». Журнал Американского общества нефрологов. 22 (1): 137–45. Дои:10.1681 / ASN.2010050451. ЧВК 3014042. PMID 21148255.
  35. ^ Луо С., Полтерманн С., Кунерт А., Рупп С., Ципфель П. Ф. (декабрь 2009 г.). «Иммунное уклонение от человеческих патогенных дрожжей Candida albicans: Pra1 представляет собой фактор H, FHL-1 и поверхностный белок, связывающий плазминоген». Молекулярная иммунология. 47 (2–3): 541–50. Дои:10.1016 / j.molimm.2009.07.017. PMID 19850343.
  36. ^ а б Zipfel PF, Hallström T, Riesbeck K (декабрь 2013 г.). «Контроль за дополнением человека и уклонение от него со стороны патогенных микробов - изменение баланса». Молекулярная иммунология. 56 (3): 152–60. Дои:10.1016 / j.molimm.2013.05.222. PMID 23810413.
  37. ^ Сомс CJ, Sim RB (сентябрь 1997 г.). «Взаимодействие между факторами комплемента человека H, фактором I и C3b». Биохимический журнал. 326 (Pt 2) (Pt 2): 553–61. Дои:10.1042 / bj3260553. ЧВК 1218704. PMID 9291131.
  38. ^ Йокиранта Т.С., Вестин Дж., Нильссон У.Р., Нильссон Б., Хеллваге Дж., Лефос С. и др. (Март 2001 г.). «Взаимодействия комплемента C3b изучены с помощью техники поверхностного плазмонного резонанса». Международная иммунофармакология. 1 (3): 495–506. Дои:10.1016 / S1567-5769 (00) 00042-4. PMID 11367533.
  39. ^ Бюттнер-Майник А., Парсонс Дж., Жером Х., Хартманн А., Ламер С., Шааф А. и др. (Апрель 2011 г.). «Производство биологически активного рекомбинантного человеческого фактора H в Physcomitrella». Журнал биотехнологии растений. 9 (3): 373–83. Дои:10.1111 / j.1467-7652.2010.00552.x. PMID 20723134.
  40. ^ Schmidt CQ, Slingsby FC, Richards A, Barlow PN (апрель 2011 г.). «Производство биологически активного фактора комплемента H в терапевтически полезных количествах». Экспрессия и очистка белков. 76 (2): 254–63. Дои:10.1016 / j.pep.2010.12.002. ЧВК 4067574. PMID 21146613.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка