WikiDer > С1-ингибитор
С1-ингибитор (C1-дюйм, Ингибитор С1 эстеразы) это ингибитор протеазы принадлежащий к серпин надсемейство.[5] Его основная функция - подавление система комплемента для предотвращения спонтанной активации, а также в качестве основного регулятора контактной системы.[6][7] С1-ингибитор - это белок острой фазы что циркулирует в кровь на уровнях около 0,25 грамм/L. Во время воспаления уровень повышается примерно в 2 раза. C1-ингибитор необратимо связывается с протеазами C1r и C1s в комплексе C1 классического пути комплемента и инактивирует их. Протеазы MASP-1 и MASP-2 в MBL также инактивируются комплексы лектинового пути. Таким образом, C1-ингибитор предотвращает протеолитическое расщепление более поздних компонентов комплемента C4 и C2 посредством C1 и MBL. Хотя C1-ингибитор назван в честь его ингибирующей активности комплемента, он также ингибирует протеазы фибринолитического, свертывающего и кининового путей. Обратите внимание, что С1-ингибитор является наиболее важным физиологическим ингибитором плазмы. калликреин, fXIa и fXIIa.
Протеомика
С1-ингибитор - самый большой член среди серпин надсемейство белков. Можно отметить, что, в отличие от большинства членов семьи, С1-ингибитор имеет 2-домен структура. В C-терминал Серпиновый домен аналогичен другим серпинам, который является частью С1-ингибитора, обеспечивающей ингибирующую активность. В N-концевой домен (также иногда называемый N-концевой хвост) не является важным для ингибитора C1 ингибирования протеаз. Этот домен не похож на другие белки. C1-ингибитор высоко гликозилированный, содержащие как N-, так и O-гликаны. N-концевой домен особенно сильно гликозилирован.[7]
Генетика
С1-ингибитор человека ген (SERPING1) находится на одиннадцатой хромосома (11q11-q13.1).[8][9]
Роль в болезни
Дефицит этого белка связан с наследственный ангионевротический отек («наследственный ангионевротический отек») или отек из-за утечки жидкости из кровеносных сосудов в соединительную ткань.[10] Дефицит С1-ингибитора способствует активации калликреина в плазме, что приводит к выработке вазоактивного пептида. брадикинин. Кроме того, расщепление C4 и C2 не контролируется, что приводит к автоактивации системы комплемента. В своей наиболее распространенной форме он проявляется в виде заметного отека лица, рта и / или дыхательных путей, который возникает спонтанно или при минимальных триггерах (например, легкой травме), но такой отек может возникнуть в любой части тела. В 85% случаев уровень С1-ингибитора низкий, в то время как в 15% белок циркулирует в нормальных количествах, но не функционирует. Помимо приступов отека лица и / или болей в животе, он также предрасполагает к: аутоиммунные заболевания, наиболее заметно Красная волчанка, из-за его негативного воздействия на факторы 3 и 4 комплемента. Мутации в гене, кодирующем С1-ингибитор, SERPING1, также может играть роль в развитии возрастных дегенерация желтого пятна.[11]
Несмотря на неконтролируемую автоактивацию, важно отметить, что уровни ключевых дополнительных компонентов низкий во время острого приступа, потому что они потребляются - действительно, низкие уровни C4 являются ключевым диагностическим тестом для наследственного ангионевротического отека. Эта ситуация аналогична низкому уровню факторов свертывания крови, обнаруженному у диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДИК).
Медицинское использование
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Cinryze, Ruconest, Berinert, другие |
| Другие имена | РВГ-19303 |
| AHFS/Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Внутривенно |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение |
|
| Идентификаторы | |
| DrugBank | |
| UNII | |
Наследственный ангионевротический отек
Ингибитор С1, полученный из крови, эффективен, но несет риск, связанный с использованием любого продукта крови человека. CinryzeИнгибитор C1 фармацевтического класса был одобрен для использования HAE в 2008 году.[13] Это высокоочищенный, пастеризованный и нанофильтрованный плазменный ингибитор С1-эстеразы; он был одобрен для рутинной профилактики приступов ангионевротического отека у подростков и взрослых пациентов с НАО.[14]
Рекомбинантный C1-ингибитор, полученный из молока трансгенных кроликов, Conestat alfa (торговое название Ruconest), одобрен для лечения острых приступов HAE у взрослых.[15][16]
В то время как терапия ингибитором C1 остро применялась в Европе более 35 лет у пациентов с дефицитом ингибитора C1, появились новые методы лечения острых приступов: ингибитор калликреина плазмы и антагонист рецептора брадикинина. icatibant.
Также были представлены другие продукты, включая продукты, полученные из плазмы, такие как Berinert и HAEgarda. автоинжектор.[17][18][19][20]
Для других условий
Активация каскада комплемента может вызвать повреждение клеток, поэтому ингибирование каскада комплемента может работать как лекарство в определенных условиях.[21] Когда у кого-то есть острое сердечно-сосудистое заболевание, например, недостаток кислорода в клетках сердца вызывает некроз в клетках сердца: умирающие клетки сердца выплескивают свое содержимое во внеклеточную среду, что запускает каскад комплемента. Активация каскада комплемента привлекает фагоциты, которые пропускают перекись и другие реагенты, что может увеличить повреждение выживших клеток сердца. Подавление каскада комплемента может уменьшить это повреждение.
Синтез
С1-ингибитор содержится в крови человека; поэтому его можно изолировать от сданная кровь. Риски передачи инфекционных заболеваний (вирусы, прионы и т. Д.) И относительная дороговизна изоляции препятствовали широкому использованию. Также возможно производство рекомбинантный технологии, но кишечная палочка (наиболее часто используемый организм для этой цели) не обладает эукариотической способностью гликозилировать белки; поскольку C1-ингибитор особенно сильно гликозилирован, эта сиалированная рекомбинантная форма будет иметь короткую циркулирующую жизнь (углеводы не имеют отношения к функции ингибитора). Следовательно, C1-ингибитор также был получен в гликозилированной форме с использованием трансгенных кроликов.[22] Эта форма рекомбинантного C1-ингибитора также была назначена орфанный препарат состояние отсроченной функции трансплантата после трансплантации органов и синдрома утечки капилляров.[23]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000149131 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023224 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Ло Р. Х., Чжан К., Макгоуэн С., Пряжка А. М., Сильверман Г. А., Вонг В. и др. (2006). «Обзор надсемейства серпинов». Геномная биология. 7 (5): 216. Дои:10.1186 / gb-2006-7-5-216. ЧВК 1779521. PMID 16737556.
- ^ Дэвис А.Е. (сентябрь 2004 г.). «Биологические эффекты ингибитора С1». Новости и перспективы наркотиков. 17 (7): 439–46. Дои:10.1358 / dnp.2004.17.7.863703. PMID 15514703.
- ^ а б Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (ноябрь 2005 г.). «Ингибитор С1: молекулярные и клинические аспекты». Семинары Springer по иммунопатологии. 27 (3): 286–98. Дои:10.1007 / s00281-005-0001-4. PMID 16267649. S2CID 24583403.
- ^ Терио А., Уэйли К., Макфаден А. Р., Бойд Э., Коннор Дж. М. (апрель 1990 г.). «Региональное отнесение гена C1-ингибитора человека к 11q11-q13.1». Генетика человека. 84 (5): 477–9. Дои:10.1007 / BF00195824. PMID 2323781. S2CID 21989261.
- ^ Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (апрель 1991 г.). «Полная нуклеотидная последовательность гена ингибитора C1 человека с необычно высокой плотностью элементов Alu». Европейский журнал биохимии. 197 (2): 301–8. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1991.tb15911.x. PMID 2026152.
- ^ Дэвис А.Е. (январь 2008 г.). «Наследственный ангионевротический отек: современный обзор, III: механизмы наследственного ангионевротического отека». Анналы аллергии, астмы и иммунологии. 100 (1 приложение 2): S7-12. Дои:10.1016 / S1081-1206 (10) 60580-7. PMID 18220146.
- ^ Эннис С., Джомари С., Маллинз Р., Кри А., Чен Х, Маклеод А., Джонс С., Коллинз А., Стоун Е., Лотери А. (ноябрь 2008 г.). «Связь между геном SERPING1 и возрастной дегенерацией желтого пятна: двухэтапное исследование случай-контроль». Ланцет. 372 (9652): 1828–34. Дои:10.1016 / S0140-6736 (08) 61348-3. ЧВК 5983350. PMID 18842294.
- ^ «Использование ингибитора C1-эстеразы (человека) во время беременности». Drugs.com. 26 ноября 2018 г.. Получено 20 апреля 2020.
- ^ "Синрайз". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 12 июля 2017. Архивировано 22 июля 2017 года.. Получено 20 апреля 2020.CS1 maint: неподходящий URL (связь)
- ^ "Монография Cinryze для профессионалов". Drugs.com. 23 декабря 2019 г.. Получено 20 апреля 2020.
- ^ Drugs.com: Ruconest 2100 U порошок для приготовления раствора для инъекций
- ^ Краткое описание характеристик продукта Ruconest
- ^ Мерфи Э., Донахью С., Омерт Л., Лица С., Тима Т.Дж., Чиао Дж., Ламри В. (январь 2019 г.). «Обучение пациентов самостоятельному введению нового подкожного концентрата С1-ингибитора при наследственном ангионевротическом отеке». Сестринский Открытый. 6 (1): 126–135. Дои:10.1002 / nop2.194. ЧВК 6279717. PMID 30534402.
- ^ Ли ХХ (7 сентября 2016 г.). «Самостоятельно вводимые концентраты ингибиторов C1-эстеразы для лечения наследственного ангионевротического отека: удобство использования и приемлемость для пациентов». Предпочтения пациентов и приверженность лечению. 10: 1727–37. Дои:10.2147 / PPA.S86379. ЧВК 5019432. PMID 27660422.
- ^ Генри Ли Х, Ридл М., Кашкин Дж. (Апрель 2019 г.). «Обновленная информация об использовании заместительной терапии ингибитора C1-эстеразы в остром и профилактическом лечении наследственного ангионевротического отека». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии. 56 (2): 207–218. Дои:10.1007 / s12016-018-8684-1. PMID 29909591. S2CID 49269933.
- ^ «Ингибитор С1-эстеразы человека». DrugBank.
- ^ Калиези С., Виллемин В.А., Зеерледер С., Редондо М., Эйзеле Б., Hack CE (март 2000 г.). «Ингибитор C1-эстеразы: противовоспалительное средство и его потенциальное использование при лечении заболеваний, отличных от наследственного ангионевротического отека». Фармакологические обзоры. 52 (1): 91–112. PMID 10699156.
- ^ Колес К., ван Беркель PH, Пипер Ф.Р., Нуйенс Дж. Х., Маннесс М. Л., Флигентхарт Дж. Ф., Камерлинг Дж. П. (январь 2004 г.). «N- и O-гликаны рекомбинантного человеческого ингибитора С1, экспрессированные в молоке трансгенных кроликов». Гликобиология. 14 (1): 51–64. Дои:10.1093 / glycob / cwh010. PMID 14514717.
- ^ Бернштейн JA (январь 2008 г.). «Наследственный ангионевротический отек: обзор современного состояния, VIII: текущее состояние новых методов лечения». Анналы аллергии, астмы и иммунологии. 100 (1 Приложение 2): S41-6. Дои:10.1016 / S1081-1206 (10) 60585-6. PMID 18220151.
дальнейшее чтение
- Лаппин Д., Уэйли К. (июль 1989 г.). «Регулирование синтеза С1-ингибитора интерферонами и другими агентами». Институт Беринга Mitteilungen (84): 180–92. PMID 2478116.
- Stein PE, Carrell RW (февраль 1995 г.). «Что дисфункциональные серпины говорят нам о молекулярной подвижности и болезни?». Структурная биология природы. 2 (2): 96–113. Дои:10.1038 / nsb0295-96. PMID 7749926. S2CID 21223825.
- Дэвис А.Е., Бисслер Дж. Дж., Чикарди М. (декабрь 1993 г.). «Мутации в гене ингибитора C1, приводящие к наследственному ангионевротическому отеку». Институт Беринга Mitteilungen (93): 313–20. PMID 8172583.
- Дэвис А.Е. (январь 2005 г.). «Патофизиология наследственного ангионевротического отека». Клиническая иммунология. 114 (1): 3–9. Дои:10.1016 / j.clim.2004.05.007. PMID 15596403.
- Сиддик З., Макфаден А.Р., Маккласки Д., Уэйли К. (1992). «Единственная делеция основания гена C1-ингибитора вызывает наследственный ангионевротический отек I типа». Человеческая наследственность. 42 (4): 231–4. Дои:10.1159/000154075. PMID 1339401.
- Дэвис А.Е., Аулак К., Парад РБ, Стеклейн Х.П., Элдеринг Э., Хак CE, Крамер Дж., Странк Р.С., Бисслер Дж., Розен Ф.С. (август 1992 г.) «Мутации шарнирной области ингибитора С1 вызывают дисфункцию по разным механизмам». Природа Генетика. 1 (5): 354–8. Дои:10.1038 / ng0892-354. PMID 1363816. S2CID 29076504.
- Франги Д., Аулак К.С., Чикарди М., Харрисон Р.А., Дэвис А.Е. (апрель 1992 г.). «Дисфункциональный белок ингибитор С1 с новой мутацией реактивного центра (Arg-444 -> Leu)». Письма FEBS. 301 (1): 34–6. Дои:10.1016 / 0014-5793 (92) 80204-Т. PMID 1451784. S2CID 28082291.
- Лаппин Д.Ф., Гук Д., Хилл А., МакШейн Т., Уэйли К. (январь 1992 г.). «Влияние гамма-интерферона на экспрессию гена комплемента в различных типах клеток». Биохимический журнал. 281 (Pt 2): 437–42. Дои:10.1042 / bj2810437. ЧВК 1130704. PMID 1531292.
- Сиддик З., Макфаден А.Р., Лаппин Д.Ф., Уэйли К. (декабрь 1991 г.). «Мутация сайта сплайсинга РНК в гене C1-ингибитора вызывает наследственный ангио-отек I типа». Генетика человека. 88 (2): 231–2. Дои:10.1007 / bf00206079. PMID 1684567. S2CID 20492891.
- Франги Д., Чикарди М., Сика А., Колотта Ф., Агостони А., Дэвис А. Э. (сентябрь 1991 г.). «Нонсенс мутации влияют на уровень информационной РНК ингибитора C1 у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком I типа». Журнал клинических исследований. 88 (3): 755–9. Дои:10.1172 / JCI115373. ЧВК 295456. PMID 1885769.
- Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (апрель 1991 г.). «Полная нуклеотидная последовательность гена ингибитора C1 человека с необычно высокой плотностью элементов Alu». Европейский журнал биохимии. 197 (2): 301–8. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1991.tb15911.x. PMID 2026152.
- Parad RB, Kramer J, Strunk RC, Rosen FS, Davis AE (сентябрь 1990 г.). «Дисфункциональный ингибитор С1 Та: делеция Lys-251 приводит к приобретению сайта N-гликозилирования». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 87 (17): 6786–90. Bibcode:1990PNAS ... 87.6786P. Дои:10.1073 / pnas.87.17.6786. ЧВК 54622. PMID 2118657.
- Стоппа-Лионнет Д., Картер П. Е., Мео Т., Този М. (февраль 1990 г.). «Кластеры внутригенных Alu-повторов предрасполагают человеческий локус ингибитора С1 к вредным перестройкам». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 87 (4): 1551–5. Bibcode:1990ПНАС ... 87.1551С. Дои:10.1073 / pnas.87.4.1551. ЧВК 53513. PMID 2154751.
- Леви Н.Дж., Рамеш Н., Чикарди М., Харрисон Р.А., Дэвис А.Е. (январь 1990 г.). «Наследственный ангионевротический отек типа II, который может возникнуть в результате изменения одного нуклеотида в кодоне аланина-436 в гене ингибитора С1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 87 (1): 265–8. Bibcode:1990ПНАС ... 87..265Л. Дои:10.1073 / pnas.87.1.265. ЧВК 53243. PMID 2296585.
- Терио А., Уэйли К., Макфаден А. Р., Бойд Э., Коннор Дж. М. (апрель 1990 г.). «Региональное отнесение гена C1-ингибитора человека к 11q11-q13.1». Генетика человека. 84 (5): 477–9. Дои:10.1007 / BF00195824. PMID 2323781. S2CID 21989261.
- Аулак К.С., Чикарди М., Харрисон Р.А. (июнь 1990 г.). «Идентификация новой мутации остатка P1 (444Arg ---- Ser) в дисфункциональном белке-ингибиторе C1, содержащемся в плазме наследственного ангионевротического отека II типа». Письма FEBS. 266 (1–2): 13–6. Дои:10.1016/0014-5793(90)81494-9. PMID 2365061. S2CID 35981265.
- Скривер К., Радзеевская Е., Зильберманн Дж. А., Дональдсон В. Х., Бок СК (февраль 1989 г.). «Мутации CpG в реактивном сайте человеческого ингибитора С1». Журнал биологической химии. 264 (6): 3066–71. PMID 2563376.
- Арига Т., Игараси Т., Рамеш Н., Парад Р., Чикарди М., Дэвис А.Э. (июнь 1989 г.). «Дефицит ингибитора C1 типа I с небольшой матричной РНК в результате делеции одного экзона». Журнал клинических исследований. 83 (6): 1888–93. Дои:10.1172 / JCI114095. ЧВК 303909. PMID 2723063.
- Този М., Дюпончель С., Бургарель П., Коломб М., Мео Т. (1986). «Молекулярное клонирование человеческого ингибитора С1: гомологии последовательностей с альфа-1-антитрипсином и другими членами суперсемейства серпинов». Ген. 42 (3): 265–72. Дои:10.1016/0378-1119(86)90230-1. PMID 3089875.
внешняя ссылка
- Человек SERPING1 расположение генома и SERPING1 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
- "SERPING1". Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
- В МЕРОПЫ онлайн-база данных пептидаз и их ингибиторов: I04.024
- B02AB03 (ВОЗ)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P05155 (Ингибитор протеазы С1 плазмы) на PDBe-KB.
PDB галерея | |
|---|---|
|
