WikiDer > Дефицит липазы лизосомальной кислоты

Lysosomal acid lipase deficiency
Дефицит липазы лизосомальной кислоты
Другие именаБолезнь Вольмана
Autorecessive.svg
LAL-D имеет аутосомно-рецессивный образец наследование.
СпециальностьЭндокринология

Дефицит липазы лизосомальной кислоты (LAL дефицит или же LAL-D), является аутосомно-рецессивный врожденная ошибка обмена веществ что приводит к тому, что организм не производит достаточно активных липаза лизосомальной кислоты (LAL) фермент. Этот фермент играет важную роль в расщеплении жировых отложений (эфиры холестерина и триглицериды) в организме.[1] Младенцы, дети и взрослые, страдающие дефицитом КЛЛ, испытывают ряд серьезных проблем со здоровьем. Недостаток фермента LAL может привести к накоплению жировых отложений в ряде органов тела, включая печень, селезенка, кишка, в стене кровеносный сосуд и другие важные органы.

Очень низкие уровни фермента LAL приводят к дефициту LAL. Дефицит КЛЛ обычно поражает младенцев первого года жизни. Накопление толстый в стенках кишечника в начале заболевания приводит к серьезным проблемам с пищеварением, включая нарушение всасывания, состояние, при котором кишечник не может усваивать питательные вещества и калории от еды. Из-за этих пищеварительных осложнений пораженные младенцы обычно не могут расти и набирать вес с ожидаемой скоростью для их возраста (неспособность процветать). По мере прогрессирования заболевания оно может вызывать опасные для жизни нарушение функции печени или же отказ печени.[2]

До 2015 года лечения не проводилось, и очень немногие дети с LAL-D доживали до первого года жизни. В 2015 г. заместительная ферментная терапия, себелипаза альфа, был одобрен в США и ЕС. Терапия дополнительно одобрена в г. Япония в 2016 году.

Симптомы

Младенцы могут испытывать затруднения при кормлении с частой рвотой, диареей, вздутие животаи неспособность набрать вес, а иногда и потеря веса.[3]

По мере прогрессирования заболевания у младенцев увеличение накопления жира в печени приводит к другим осложнениям, включая пожелтение кожи и белков глаз (желтуха), и стойкая субфебрильная температура. An УЗИ осмотр показывает скопление мелового материала (кальцификация) в надпочечник примерно у половины младенцев с LAL-D.[3][4] Осложнения LAL-D прогрессируют с течением времени, в конечном итоге приводя к опасным для жизни проблемам, таким как чрезвычайно низкий уровень циркулирующих эритроцитов (тяжелый анемия), дисфункция или недостаточность печени и физическое истощение (кахексия).[3]

Люди старшего возраста или взрослые обычно имеют широкий спектр признаков и симптомов, которые частично совпадают с другими расстройствами.[5] У них может быть диарея, боль в животе, рвота или замедление роста, что является признаком нарушение всасывания. У них могут быть признаки проблемы с желчным протоком, например, зуд, желтуха, бледный стул или темная моча. Их кал может быть чрезмерно жирным. У них часто есть увеличенная печень, заболевание печени, и может иметь желтоватые отложения жира под кожей, обычно вокруг век.[3][5] У взрослых заболевание часто не диагностируется.[6] У человека в анамнезе может быть преждевременное сердечное заболевание или преждевременный инсульт.[3]

Причина

Дефицит лизосомальной кислой липазы - это генетическое заболевание то есть аутосомно-рецессивный. Это врожденная ошибка обмена веществ что вызывает лизосомная болезнь накопления.[3] Состояние вызвано мутацией гена LIPA, который отвечает за кодирование гена лизосомальная липаза белок (также называемый липазой лизосомальной кислоты или LAL), что приводит к потере нормальной функции белка.[2] Когда LAL функционирует нормально, он выходит из строя эфиры холестерина и триглицериды в липопротеин низкой плотности частицы в свободные холестерин и свободные жирные кислоты что тело можно использовать повторно; когда LAL не функционирует, сложные эфиры холестерина и триглицериды накапливаются в печени, селезенке и других органах.[3][5] Накопление жира в стенках кишечника и других органах приводит к серьезным проблемам с пищеварением, включая нарушение всасывания, состояние, при котором кишечник не может усваивать питательные вещества и калории из пищи, постоянная и часто сильная рвота, частая диарея, неприятный запах и жирный стул (стеаторея) и задержка роста.[3]

Дефицит лизосомальной кислой липазы возникает, когда у человека есть дефекты (мутации) в обеих копиях гена LIPA. Каждый родитель человека с дефицитом LAL несет одну копию дефектного гена LIPA. При каждой беременности родители с сыном или дочерью, страдающими дефицитом КЛЛ, имеют 1 из 4 (25%) шансов иметь еще одного больного ребенка. Человек, рожденный с дефектами обоих генов LIPA, не может производить достаточное количество фермента LAL.[5]

Диагностика

Анализы крови могут показать анемия и их липидные профили в целом похожи на людей с более распространенными семейная гиперхолестеринемия, включая повышенный общий холестерин, повышенный холестерин липопротеинов низкой плотности, пониженный холестерин липопротеинов высокой плотности и повышенные сывороточные трансаминазы.[3]

Результаты биопсии печени обычно показывают ярко-желто-оранжевый цвет, увеличенные, насыщенные липидами гепатоциты и клетки Купфера, микровезикулярный и макровезикулярный стеатоз, фиброз и цирроз.[3] Единственные окончательные тесты - генетические, которые можно проводить любым количеством способов.[5]

Скрининг

Поскольку дефицит КЛЛ передается по наследству, у каждого брата или сестры пораженного человека есть 25% -ная вероятность наличия патологических мутаций в генах КЛЛ как от их матери, так и от отца, 50% -ная вероятность наличия патологической мутации только в одном гене и 25% шанс отсутствия патологических мутаций. Генетическое тестирование для членов семьи и генетических пренатальная диагностика беременностей у женщин из группы повышенного риска возможны при выявлении членов семьи, несущих патологические мутации.[5]

Управление

Дефицит LAL можно лечить с помощью себелипаза альфа это рекомбинантная форма LAL, одобренного в 2015 году в США и ЕС.[7][8] Заболевание LAL поражает <0,2 из 10 000 человек в ЕС.[8] По оценке аналитика Barclays, препарат будет стоить около 375 000 долларов США в год.[8]

Его вводят один раз в неделю внутривенно людям с быстро прогрессирующим заболеванием в первые шесть месяцев жизни. Людям с менее агрессивным заболеванием его назначают раз в две недели.[9]

До того, как препарат был одобрен, лечение младенцев было в основном направлено на уменьшение специфических осложнений и проводилось в специализированных центрах. Конкретные вмешательства для младенцев включали переход с грудной смеси или смеси из обычных бутылочек на специализированную смесь с низким содержанием жира, внутривенное кормление, антибиотики при инфекциях и заместительную стероидную терапию из-за опасений по поводу функции надпочечников.[3]

Статины использовались у людей с ЛАЛ-Д до одобрения себелипазы альфа; они помогли контролировать холестерин, но не замедлили повреждение печени; трансплантация печени был необходим большинству пациентов.[3]

Прогноз

Младенцы с дефицитом КЛЛ обычно проявляют признаки заболевания в первые недели жизни и, если их не лечить, умирают в течение 6–12 месяцев из-за полиорганной недостаточности.[3] Дети старшего возраста или взрослые с LAL-D могут оставаться невыявленными или ошибочно диагностированными до тех пор, пока они не умрут раньше от сердечного приступа или инсульта или внезапно не умрут от печеночной недостаточности.[3] Первая заместительная ферментная терапия была одобрена в 2015 году. В этих клинических испытаниях девять младенцев наблюдались в течение одного года; 6 из них прожили более одного года.[9] Дети старшего возраста и взрослые наблюдались в течение 36 недель.[9]

Эпидемиология

В зависимости от этнической принадлежности и географии распространенность оценивается в пределах от 1 на 40 000 до 1 на 300 000; на основании этих оценок болезнь может быть недооценена. Еврейские младенцы иракского или иранского происхождения, по-видимому, подвергаются наибольшему риску, согласно исследованию общины в Лос-Анджелесе, где показатель распространенности был 1 из 4200.[3][5]

История

В 1956 г. Моше Вольманвместе с двумя другими врачами опубликовал первое исследование дефицита ЛАЛ у ребенка, родившегося от близкородственных персидских евреев; 12 лет спустя было опубликовано тематическое исследование старшего мальчика, которое оказалось первым тематическим исследованием LAL-D.[3][10][11][12]

LAL-D исторически относился к 2 отдельным расстройствам:

  • Болезнь Вольмана, проявляющаяся у пациентов грудного возраста
  • Болезнь накопления холестерилового эфира, проявляющаяся у детей и взрослых

Примерно в 2010 году обе презентации стали известны как LAL-D, так как обе связаны с дефицитом фермента LAL.[2]

В 2015 г. заместительная ферментная терапия, себелипаза альфа, был одобрен в США и ЕС для лечения дефицита фермента LAL человека.[13] До утверждения этого препарата по состоянию на 2009 год двум самым старым в мире выжившим после ЛАЛ-Д были 4 и 11 лет; оба они прошли курс лечения гемопоэтическими стволовыми клетками.[14]

Направления исследований

Некоторым детям с LAL-D была проведена экспериментальная терапия под названием трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), также известный как пересадка костного мозга, чтобы попытаться предотвратить обострение болезни. Данные скудны, но известен высокий риск серьезных осложнений, включая смерть, болезнь трансплантат против хозяина.[3]

Рекомендации

  1. ^ «Болезнь Вольмана». Домашний справочник по генетике. 2016-03-21. Получено 2016-03-25.
  2. ^ а б c Райнер, Желько; Гуардаманья, Орнелла; Наир, Деваки; Соран, Хандриан; Ховинг, Киз; Бертолини, Стефано; Джонс, Саймон; Чорич, Марияна; Каландра, Себастьяно; Гамильтон, Джон; Иглтон, Теренс; Рос, Эмилио (июль 2014 г.). «Дефицит лизосомальной кислой липазы - недостаточно известная причина дислипидемии и дисфункции печени». Атеросклероз. 235 (1): 21–30. Дои:10.1016 / j.atherosclerosis.2014.04.003. PMID 24792990.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q Райнер Ž; и другие. (Июль 2014 г.). «Дефицит лизосомальной кислотной липазы - недостаточно известная причина дислипидемии и дисфункции печени». Атеросклероз. 235 (1): 21–30. Дои:10.1016 / j.atherosclerosis.2014.04.003. PMID 2479299.
  4. ^ Learning Radiology.com Кальцификация надпочечников
  5. ^ а б c d е ж грамм Хоффман Е.П., Барр М.Л., Джованни М.А. и др. Дефицит лизосомальной кислотной липазы. 2015 30 июля. В: Пагон Р.А., Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х. и др., Редакторы. GeneReviews [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2016 гг.
  6. ^ Бернштейн, Донна Л .; Хюлкова, Елена; Bialer, Martin G .; Десник, Роберт Дж. (Июнь 2013 г.). «Болезнь накопления холестерилового эфира: обзор результатов у 135 пациентов с недиагностированной болезнью». Журнал гепатологии. 58 (6): 1230–1243. Дои:10.1016 / j.jhep.2013.02.014. PMID 23485521.
  7. ^ Burton, B.K .; и другие. (10 сентября 2015 г.). «Фаза 3 исследования себелипазы альфа при дефиците липазы лизосомальной кислоты». Медицинский журнал Новой Англии. 373 (11): 1010–1020. Дои:10.1056 / NEJMoa1501365. PMID 26352813.
  8. ^ а б c «Интернет-отчет о новых лекарствах для себелипазы альфа». Информация о лекарственных средствах Великобритании. Архивировано из оригинал 4 марта 2016 г.. Получено 10 декабря, 2015.
  9. ^ а б c Этикетка Sebelipase alfa Последнее обновление: декабрь 2015 г. Таблицы см. На индексной странице FDA. здесь
  10. ^ синд / 3122 в Кто это назвал?
  11. ^ Абрамов А., Шорр С., Вольман М. (март 1956 г.). «Генерализованный ксантоматоз с кальцинированными надпочечниками». AMA J Dis Child. 91 (3): 282–6. Дои:10.1001 / архпеди.1956.02060020284010. PMID 13301142.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  12. ^ Фредриксон Д.С. (1963). «Недавно признанные нарушения обмена холестерина». Энн Интерн Мед. 58 (4): 718. Дои:10.7326/0003-4819-58-4-718_1.
  13. ^ «FDA одобрило первый препарат для лечения редкого ферментативного расстройства у детей и взрослых». FDA. 8 декабря 2015 г.. Получено 10 декабря, 2015.
  14. ^ Tolar, J .; Петрик, А .; Хан, К .; Bjoraker, K.J .; Jessurun, J .; Долан, М .; Кивисто, Т .; Чарнас, Л .; Шапиро, Э. Г. (01.01.2009). «Долгосрочные метаболические, эндокринные и нейропсихологические результаты трансплантации гемопоэтических клеток при болезни Вольмана». Трансплантация костного мозга. 43 (1): 21–27. Дои:10.1038 / bmt.2008.273. ISSN 1476-5365. PMID 18776925.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы