WikiDer > Болезнь Тея – Сакса

Tay–Sachs disease
Болезнь Тея – Сакса
Другие именаГанглиозидоз GM2, дефицит гексозаминидазы А[1]
Tay-sachsUMich.jpg
Вишнево-красное пятно как видно в сетчатка при болезни Тея – Сакса. В ямкацентр выглядит ярко-красным, потому что он окружен более белой, чем обычно, областью.
СпециальностьМедицинская генетика
СимптомыПервоначально: Снижение способности переворачиваться, сидеть или ползать[1]
Позже: Судороги, потеря слуха, неспособность двигаться[1]
Обычное началоОт трех до шести месяцев[1]
ПродолжительностьДолгосрочный[2]
ТипыИнфантильный, ювенильный, с поздним началом[2]
ПричиныГенетический (аутосомно-рецессивный)[1]
Диагностический методАнализ крови гексозаминидаза А уровни генетическое тестирование[2]
Дифференциальный диагнозБолезнь Сандхоффа, Синдром Ли, нейрональные цероидные липофусцинозы[2]
лечениеПоддерживающая терапия, психосоциальная поддержка[2]
ПрогнозСмерть часто наступает в раннем детстве[1]
ЧастотаРедко среди населения в целом[1]

Болезнь Тея – Сакса это генетическое расстройство что приводит к разрушению нервных клеток в мозг и спинной мозг.[1] Наиболее распространенной формой является детская болезнь Тея – Сакса, которая проявляется в возрасте от трех до шести месяцев, когда ребенок теряет способность переворачиваться, сидеть или ползать.[1] Затем следует припадки, потеря слуха, и неспособность двигаться, при этом смерть обычно наступает в возрасте четырех лет.[1] Реже заболевание может возникнуть в более позднем детстве или в зрелом возрасте (в юношеском возрасте или с поздним началом).[1] Эти формы имеют тенденцию быть менее тяжелыми,[1] но ювенильная форма обычно приводит к смерти к 15 годам.[3]

Болезнь Тея – Сакса вызывается генетическая мутация в HEXA ген на хромосома 15, который кодирует подразделение из гексозаминидаза фермент известная как гексозаминидаза А.[1] Он унаследован от родителей человека в аутосомно-рецессивный манера.[1] Мутация нарушает активность фермента, что приводит к накоплению молекулы Ганглиозид GM2 внутри клеток, что приводит к токсичности.[1] Диагноз может быть подтвержден путем измерения уровня гексозаминидазы А в крови или генетическое тестирование.[2] Болезнь Тея – Сакса - это разновидность GM2 ганглиозидоз и сфинголипидоз.[4]

Лечение болезни Тея – Сакса заключается в поддерживающий в природе.[2] Это может включать несколько специальностей, а также психологическую поддержку семьи.[2] Заболевание редко встречается среди населения в целом.[1] В Евреи ашкенази, Французские канадцы юго-востока Квебек, то Амиши старого порядка из Пенсильвания, а Cajuns южных Луизиана, это состояние встречается чаще.[2][1] Приблизительно 1 из 3600 евреев-ашкенази при рождении страдает от этого заболевания.[2]

Заболевание названо в честь британского офтальмолога. Варен Тай, который в 1881 году впервые описал симптоматическое красное пятно на сетчатка глаза; и американский невролог Бернар Сакс, описавший в 1887 г. Сотовая связь изменения и отметили повышенный уровень заболеваемости евреев-ашкенази.[5] Перевозчики одиночного Tay – Sachs аллель обычно нормальные.[2] Было высказано предположение, что перевозчик может обеспечить защиту от туберкулез, что объясняет сохранение аллеля в определенных популяциях.[6] Исследователи смотрят на генная терапия или заместительная ферментная терапия как возможные методы лечения.[2]

Признаки и симптомы

Болезнь Тея-Сакса обычно впервые замечают у младенцев в возрасте около 6 месяцев, демонстрируя аномально сильную реакцию на внезапные звуки или другие раздражители, известную как «реакция испуга». Также может наблюдаться вялость или жесткость мышц (гипертонус). Заболевание подразделяется на несколько форм, которые различают в зависимости от возраста начала заболевания. неврологический симптомы.[7][8]

Инфантильный

Младенцы с болезнью Тея – Сакса в течение первых шести месяцев после рождение. Тогда как нейроны растут из-за ганглиозидов GM2, неумолимого ухудшение умственных и физических способностей начинается. Ребенок может стать слепой, глухой, невозможно проглотить, атрофированный, и паралитический. Смерть обычно наступает в возрасте до четырех лет.[7]

Несовершеннолетний

Ювенильная болезнь Тея – Сакса встречается реже, чем другие формы Тея – Сакса, и обычно первоначально наблюдается у детей в возрасте от двух до десяти лет. Люди с болезнью Тея – Сакса познавательный и моторика ухудшение, дизартрия, дисфагия, атаксия, и спастичность.[9] Смерть обычно наступает в возрасте от пяти до пятнадцати лет.[3]

Позднее начало

Редкая форма этого заболевания, известная как болезнь Тея-Сакса с поздним началом или у взрослых, обычно проявляет первые симптомы в возрасте 30-40 лет. В отличие от других форм, болезнь Тея – Сакса с поздним началом обычно не приводит к летальному исходу, поскольку последствия могут перестать прогрессировать. Его часто неправильно диагностируют. Характеризуется неустойчивостью походка и прогрессирующее неврологическое ухудшение. Симптомы позднего начала Тея – Сакса, которые обычно начинают проявляться в юность или рано совершеннолетие - включают речь затруднения глотания, неустойчивость походки, спастичность, снижение когнитивных функций и психические заболевания, особенно шизофрения-любить психоз.[10] Люди с поздним началом Тея – Сакса могут перейти на полный рабочий день инвалидное кресло пользователи в зрелом возрасте.

До 1970-х и 1980-х годов, когда стала известна молекулярная генетика болезни, ювенильные и взрослые формы болезни не всегда признавались вариантами болезни Тея – Сакса. Постинфантильное заболевание Тэя-Сакса часто ошибочно принималось за другое неврологическое расстройство, такое как Атаксия Фридрейха.[11]

Генетика

Болезнь Тея – Сакса передается по наследству аутосомно-рецессивный шаблон.
В HEXA Ген расположен на длинном (q) плече хромосомы 15 человека, между положениями 23 и 24.

Болезнь Тея – Сакса - это аутосомно-рецессивный генетическое заболевание, то есть когда оба родителя перевозчики, существует 25% риск рождения больного ребенка при каждой беременности. Пострадавший ребенок получил бы мутированную копию гена от каждого родителя.[7]

Результаты Tay – Sachs от мутации в HEXA ген на хромосома 15, который кодирует альфа-субъединицу бета-N-ацетилгексозаминидаза А, а лизосомный фермент. К 2000 году у человека было выявлено более 100 различных мутаций. HEXA ген.[12] Эти мутации включали вставки и делеции одного основания, мутации фазы сплайсинга, миссенс-мутации, и другие более сложные шаблоны. Каждая из этих мутаций изменяет белковый продукт гена (т.е. фермент), иногда сильно подавляя его функцию.[13] В последние годы популяционные исследования и племенной анализ были показаны как такие мутации возникают и распространяются в небольших популяции основателей. Первоначальное исследование было сосредоточено на нескольких таких популяциях основателей:

  • Евреи ашкенази. Четыре базовая пара вставка в экзон 11 (1278insTATC) приводит к изменению рамка чтения для HEXA ген. Эта мутация является наиболее распространенной среди еврейского населения ашкенази и приводит к детской форме болезни Тея – Сакса.[14]
  • Cajuns. Та же мутация 1278insTATC, обнаруженная среди евреев-ашкенази, встречается у каджунского населения южной Луизианы. Исследователи проследили происхождение носителей из семей Луизианы до единственной пары основателей - неизвестных евреев - которые жили во Франции в 18 веке.[15]
  • Французские канадцы. Две мутации, не связанные с мутацией ашкенази / каджун, отсутствуют во Франции, но распространены среди некоторых франко-канадских общин, живущих на юго-востоке Квебека, и акадийцев из провинции Нью-Брансуик. Анализ родословной предполагает, что до конца 17 века мутации были редкостью.[16][17]

В 1960-х и начале 1970-х годов, когда биохимический основа болезни Тея – Сакса впервые стала известна, мутации не выявлены. последовательный непосредственно при генетических заболеваниях. Исследователи той эпохи еще не знали, насколько распространены полиморфизмы окажется. «Гипотеза еврейского торговца мехом», подразумевающая, что одна мутация должна распространиться от одной популяции к другой, отражала знания того времени.[18] Однако последующие исследования доказали, что большое количество различных HEXA мутации могут вызвать болезнь. Поскольку болезнь Тея-Сакса была одним из первых генетических заболеваний, на которые был возможен широкий генетический скрининг, это одно из первых генетических заболеваний, при котором преобладала сложная гетерозиготность был продемонстрирован.[19]

Сложная гетерозиготность в конечном итоге объясняет изменчивость заболевания, включая формы с поздним началом. Заболевание потенциально может быть результатом наследования двух несвязанных мутаций в HEXA ген, по одному от каждого родителя. Классическая детская болезнь Тея – Сакса возникает, когда ребенок унаследовал мутации от обоих родителей, которые полностью останавливают биоразложение из ганглиозиды. Формы с поздним началом возникают из-за разнообразной базы мутаций - люди с болезнью Тея-Сакса технически могут быть гетерозиготами с двумя разными HEXA мутации, которые инактивируют, изменяют или подавляют активность фермента. Когда у пациента есть хотя бы один HEXA копии, которая все еще обеспечивает определенный уровень активности гексозаминидазы A, возникает более поздняя форма заболевания. Когда заболевание возникает из-за двух несвязанных мутаций, пациент считается сложной гетерозиготой.[20]

Гетерозиготные носители (люди, унаследовавшие один мутантный аллель) проявляют аномальную ферментативную активность, но не проявляют никаких симптомов болезни. Это явление называется доминированием; биохимическая причина дикого типа доминирование аллелей над нефункциональными мутантными аллелями в врожденные нарушения обмена веществ происходит от того, как ферменты функция. Ферменты белок катализаторы для химических реакций; в качестве катализаторов они ускоряют реакции, не расходясь в процессе, поэтому для проведения реакции требуются лишь небольшие количества фермента. У кого-то, гомозиготного по нефункциональной мутации в гене, кодирующем фермент, ферментативная активность незначительна или отсутствует, поэтому у него будет обнаружена аномальная фенотип. Гетерозигота (гетерозиготный индивидуум) имеет по крайней мере половину нормального уровня активности фермента из-за экспрессии аллеля дикого типа. Этого уровня обычно достаточно, чтобы обеспечить нормальное функционирование и, таким образом, предотвратить проявление фенотипа.[21]

Патофизиология

Болезнь Тея – Сакса вызвана недостаточной активностью фермента. гексозаминидаза А. Гексозаминидаза А жизненно важна гидролитический фермент, найденный в лизосомы, что ломается сфинголипиды. Когда гексозаминидаза А больше не функционирует должным образом, липиды накапливаются в головном мозге и мешают нормальным биологическим процессам. Гексозаминидаза А специфически расщепляет жирная кислота производные, называемые ганглиозидами; они производятся и быстро разлагаются в раннем возрасте по мере развития мозга. Пациентов с Tay – Sachs и носителей Tay – Sachs можно идентифицировать по простому анализ крови который измеряет активность гексозаминидазы А.[7]

В гидролиз GM2-ганглиозида требует трех белков. Две из них являются субъединицами гексозаминидазы А; третий - небольшой гликолипид транспортный белок, белок-активатор GM2 (GM2A), который действует как специфичный для субстрата кофактор для фермента. Дефицит любого из этих белков приводит к накоплению ганглиозидов, прежде всего в лизосомы из нейроны. Болезнь Тея – Сакса (вместе с AB-вариант GM2-ганглиозидоз и Болезнь Сандхоффа) происходит потому, что мутация, унаследованная от обоих родителей, дезактивирует или тормозит этот процесс. Большинство мутаций Тея – Сакса, вероятно, не влияют напрямую на функциональные элементы белка (например, активный сайт). Вместо этого они вызывают неправильные складывание (нарушение функции) или отключение внутриклеточного транспорта.[22]

Диагностика

У пациентов с клиническим подозрением на болезнь Тея – Сакса с любым возрастом начала первоначальное тестирование включает ферментный анализ для измерения активности гексозаминидазы в сыворотка, фибробласты, или лейкоциты. Общая активность фермента гексозаминидазы снижается у пациентов с Tay-Sachs, как и процентное содержание гексозаминидазы A. После подтверждения снижения активности фермента у человека можно проводить молекулярный анализ.[23] Все пациенты с младенческим началом болезни Тея – Сакса имеют «вишнево-красный цвет». пятно в сетчатка, легко наблюдаемые врачом с помощью офтальмоскоп.[7][24] Это красное пятно представляет собой область сетчатки, которая кажется красной из-за ганглиозидов в окружающих ганглиозных клетках сетчатки. В хориоидальный тираж отображается через "красный" в этом фовеальный регион, где все ганглиозные клетки сетчатки отодвинуты, чтобы увеличить Острота зрения. Таким образом, это вишнево-красное пятно - единственная нормальная часть сетчатки; он проявляется в отличие от остальной части сетчатки. Микроскопический анализ нейронов сетчатки показывает, что они растянуты из-за избыточного накопления ганглиозидов.[25] В отличие от других лизосомных болезней накопления (например, Болезнь Гоше, Болезнь Ниманна – Пика, и Болезнь Сандхоффа), гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки) не наблюдается у Tay – Sachs.[26]

Профилактика

Основная статья: Профилактика болезни Тея – Сакса

Для предотвращения или снижения заболеваемости Тай-Сакса использовались три основных подхода:

Управление

По состоянию на 2010 г. не существовало лечения, которое могло бы устранить причину болезни Тея – Сакса или замедлить ее прогрессирование; люди получают поддерживающая терапия чтобы облегчить симптомы и продлить жизнь, уменьшив вероятность заражения инфекциями.[32] Младенцам ставят зонд для кормления, когда они больше не могут глотать.[33] При позднем начале болезни Тея – Сакса прием лекарств (например, литий для депрессии) иногда может контролировать психические симптомы и судороги, хотя некоторые лекарства (например, трициклические антидепрессанты, фенотиазины, галоперидол, и рисперидон) связаны со значительными побочными эффектами.[20][34]

Результаты

По состоянию на 2010 год, даже при самом лучшем уходе, дети с младенческой болезнью Тея – Сакса обычно умирают к 4 годам. Дети с ювенильной формой, вероятно, умрут в возрасте 5–15 лет, тогда как дети с взрослой формой, вероятно, не умрут. подвержен влиянию.[32]

Эпидемиология

Эффекты основателя возникают, когда небольшое количество особей из более крупного Население создать новую популяцию. На этой иллюстрации исходная популяция слева с тремя возможными популяциями основателей справа. Две из трех популяций-основателей генетически отличаются от исходной популяции.

Евреи ашкенази имеют высокую заболеваемость болезнью Тея – Сакса и другими болезнями накопления липидов. в Соединенные Штаты, примерно от 1 из 27 до 1 из 30 Евреи ашкенази является рецессивным носителем. Болезнь заболеваемость составляет примерно 1 из каждых 3500 новорожденных среди евреев-ашкенази.[35] Французские канадцы и Cajun сообщество Луизиана имеют явление, подобное евреям ашкенази. Американцы ирландского происхождения шанс быть носителем составляет 1 из 50.[36] В общей популяции частота носителей как гетерозиготы составляет примерно 1 из 300.[8] Заболеваемость составляет примерно 1 на 320 000 новорожденных в общей популяции США.[37]

Было предложено три основных класса теорий, чтобы объяснить высокую частоту носителей Тай-Сакса в еврейском населении ашкенази:

  • Преимущество гетерозиготы.[38] Применительно к конкретному аллелю эта теория утверждает, что носители мутации обладают избирательным преимуществом, возможно, в конкретной среде.[39]
  • Репродуктивная компенсация. Родители, потерявшие ребенка из-за болезни, обычно «компенсируют», заводя дополнительных детей на замену. Это явление может поддерживать и, возможно, даже увеличивать заболеваемость аутосомно-рецессивным заболеванием.[40]
  • Эффект основателя. Эта гипотеза утверждает, что высокая частота хромосом 1278insTATC[39] является результатом повышенной частоты аллелей[38] это случайно возникло у первых основателей.[39]

Болезнь Тея – Сакса была одним из первых генетических заболеваний, эпидемиология которого была изучена с использованием молекулярных данных. Исследования мутаций Тея – Сакса с использованием новых молекулярных методов, таких как нарушение равновесия по сцеплению и слияние Анализ привел к формированию консенсуса среди исследователей, поддерживающих теорию эффекта основателя.[39][41][42]

История

Основная статья: История болезни Тея – Сакса

Варен Тай и Бернар Сакс два врача. Они описали прогрессирование болезни и предоставили дифференциальная диагностика критерии, позволяющие отличить его от других неврологических расстройств с похожими симптомами.

И Тай, и Сакс сообщили о своих первых случаях заболевания среди еврейских семей ашкенази. Тай сообщил о своих наблюдениях в 1881 году в первом томе трудов Британского офтальмологического общества, одним из основателей которого он был.[43] К 1884 году он видел три случая в одной семье. Годы спустя Бернард Сакс, американский невролог, сообщил о подобных результатах, когда сообщил другим членам Нью-Йоркского неврологического общества о случае «задержки развития мозга».[44][45]

Сакс, который признал, что болезнь имеет семейную основу, предложил назвать болезнь амавротический семейный идиотизм. Однако его генетическая основа все еще была плохо изучена. Несмотря на то что Грегор Мендель опубликовал свою статью о генетике гороха в 1865 году, статья Менделя была в значительной степени забыта более чем на одно поколение - не открывалась заново другими учеными до 1899 года. Таким образом, Менделирующая модель для объяснения Тэя-Сакса была недоступна для ученых и врачей того времени. . Первое издание Еврейская энциклопедия, опубликованная в 12 томах между 1901 и 1906 годами, описывала то, что тогда было известно об этой болезни:[46]

Любопытен тот факт, что амавротический семейный идиотизм, редкое и смертельное заболевание детей, встречается в основном среди евреев. Наибольшее количество случаев зарегистрировано в Соединенных Штатах - более тридцати. Сначала думали, что это исключительно еврейская болезнь, потому что большинство случаев, о которых поначалу сообщалось, приходилось на русских и польских евреев; но в последнее время были зарегистрированы случаи заболевания среди детей нееврейского происхождения. Основные характеристики болезни - прогрессирующее умственное и физическое ослабление; слабость и паралич всех конечностей; и маразм, связанный с симметричными изменениями желтого пятна. При расследовании зарегистрированных случаев они обнаружили, что ни кровное родство, ни сифилитические, алкогольные или нервные предшественники в семейном анамнезе не являются факторами этиологии заболевания. Никаких профилактических мер еще не найдено, и никакое лечение не принесло пользы, все случаи закончились смертельным исходом.

Еврейская иммиграция в США пик пришелся на период 1880–1924 гг., когда иммигранты прибывали из России и других стран. Восточная Европа; это тоже был период нативизм (враждебность к иммигрантам) в США. Противники иммиграции часто сомневались, могут ли иммигранты из южной и восточной Европы ассимилироваться в американское общество. Сообщения о болезни Тея – Сакса способствовали восприятию среди нативистов того, что евреи были низшей расой.[45]

В 1969 году Синтаро Окада и Джон С. О'Брайен показали, что болезнь Тея – Сакса вызывается дефектом фермента; они также доказали, что пациенты Tay-Sachs могут быть диагностированы с помощью анализа активности гексозаминидазы A.[47] Дальнейшее развитие ферментных анализов продемонстрировало, что уровни гексозаминидаз A и B могут быть измерены у пациентов и носителей, что позволяет надежно обнаруживать гетерозиготы. В начале 1970-х исследователи разработали протоколы тестирования новорожденных, скрининга носителей и пренатальной диагностики.[31][48] К концу 1979 года исследователи выделили три вариантных формы GM2 ганглиозидоз, включая болезнь Сандхоффа и вариант GM2-ганглиозидоза AB, что дает ложноотрицательные результаты при тестировании на носительство.[49]

Общество и культура

Основная статья: Социальные и культурные аспекты болезни Тея – Сакса

С тех пор, как в 1971 году началось испытание носителя для Tay – Sachs, миллионы евреев-ашкенази были проверены как носители. Еврейские общины поддержали идею генетического скрининга с 1970-х годов. Успех в лечении болезни Тея – Сакса привел к Израиль стать первой страной, предлагающей бесплатный генетический скрининг и консультирование для всех пар и открыл дискуссии о надлежащем объеме генетического тестирования на другие заболевания в Израиле.[50]

Поскольку болезнь Тея – Сакса была одним из первых аутосомно-рецессивных генетических заболеваний, для которого существовала ферментный анализ тест (до полимеразной цепной реакции методы тестирования), он интенсивно изучался как модель для всех таких заболеваний, и исследователи искали доказательства выборочный процесс. Продолжаются споры о том, гетерозиготы (перевозчики) имеют или имели избирательное преимущество. Наличие четырех разных лизосомные нарушения накопления в Евреи ашкенази популяция предполагает прошлое избирательное преимущество у гетерозиготных носителей этих состояний ».[41]

Это противоречие среди исследователей отразило три дискуссии среди генетиков в целом:

Направления исследований

Заместительная ферментная терапия

Ферментная заместительная терапия методы были исследованы при лизосомных нарушениях накопления и потенциально могут быть использованы для лечения Тея – Сакса. Целью было бы заменить нефункциональный фермент, процесс похож на инсулин уколы для сахарный диабет. Однако в предыдущих исследованиях HEXA считалось, что сам фермент слишком велик, чтобы пройти через слой специализированных клеток в кровеносных сосудах, которые формируют гематоэнцефалический барьер в людях.

Исследователи также пытались напрямую ввести дефицитный фермент гексозаминидазу А в спинномозговая жидкость (CSF), который омывает мозг. Однако внутримозговые нейроны, по-видимому, не могут справиться с этой физически большой молекула эффективно, даже когда это непосредственно ими. Следовательно, этот подход к лечению болезни Тея – Сакса также пока неэффективен.[52]

Модель овцы Иакова

Болезнь Тея – Сакса существует в Овца иакова.[53] Биохимический механизм этого заболевания у овец Джейкоб практически идентичен таковому у людей, при этом снижение активности гексозаминидазы А приводит к увеличению концентрации ганглиозида GM2 у пораженного животного.[54] Последовательность HEXA ген кДНК пораженных овец Джейкобса обнаруживают такое же количество нуклеотиды и экзоны как в человеке HEXA ген и 86% нуклеотидной последовательности идентичность.[53] Миссенс-мутация (G444R)[55] был найден в HEXA кДНК пораженной овцы. Эта мутация представляет собой изменение одного нуклеотида в конце экзона 11, приводящее к делеции этого экзона (до трансляции) через сращивание. Модель Тея-Сакса, предложенная овцами Джейкоба, является первой, которая предлагает многообещающее средство для генной терапии. клинические испытания, который может оказаться полезным для лечения заболеваний у людей.[53]

Субстрат-редукционная терапия

Другие исследуемые экспериментальные методы включают: субстратная терапия, который пытается использовать альтернативные ферменты для увеличения катаболизма ганглиозидов GM2 в головном мозге до точки, при которой остаточная деградационная активность достаточна для предотвращения накопления субстрата.[56][57] Один эксперимент продемонстрировал, что использование фермента сиалидаза позволяет эффективно обходить генетический дефект, и, как следствие, ганглиозиды GM2 метаболизируются, так что их уровни становятся практически несущественными. Если можно будет разработать безопасное фармакологическое лечение, которое увеличивает экспрессию лизосомальной сиалидазы в нейронах без какой-либо другой токсичности, то эта новая форма терапии может по существу вылечить болезнь.[58]

В другом исследуемом метаболическом лечении болезни Тея – Сакса используется миглустат.[59] Этот препарат обратимый ингибитор фермента глюкозилцерамидсинтаза, который катализирует первый шаг в синтезе на основе глюкозы гликосфинголипиды как ганглиозид GM2.[60]

Повышение активности β-гексозаминидазы А

Поскольку болезнь Тея – Сакса представляет собой дефицит β-гексозаминидазы А, ухудшение состояния больных можно замедлить или остановить с помощью вещества, которое увеличивает его активность. Однако, поскольку при детской болезни Тея – Сакса β-гексозаминидаза А отсутствует, лечение будет неэффективным, но для людей, страдающих болезнью Тея – Сакса с поздним началом, присутствует β-гексозаминидаза А, поэтому лечение может быть эффективным. Наркотик пириметамин было показано, что увеличивает активность β-гексозаминидазы А.[61] Однако повышенные уровни β-гексозаминидазы A по-прежнему намного ниже желаемых «10% нормального HEXA», выше которых фенотипические симптомы начинают исчезать.[61]

Пересадка пуповинной крови

Это высокоинвазивная процедура, которая включает в себя разрушение системы крови пациента химиотерапией и введение пуповинная кровь. Из пяти человек, получавших лечение по состоянию на 2008 год, двое остались живы через пять лет, и у них все еще было много проблем со здоровьем.[62]

Критики указывают на его суровый характер и неодобрение. Крови также трудно пересечь гематоэнцефалический барьер, а также очень дорого, поскольку каждая единица пуповинной крови стоит 25000 долларов, а взрослым нужно много единиц пуповинной крови.[63]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q «Болезнь Тея – Сакса». Домашний справочник по генетике. Октябрь 2012 г. В архиве из оригинала 13 мая 2017 г.. Получено 29 мая 2017.
  2. ^ а б c d е ж г час я j k л «Болезнь Тея Сакса». NORD (Национальная организация по редким заболеваниям). 2017. В архиве из оригинала 20 февраля 2017 г.. Получено 29 мая 2017.
  3. ^ а б Куррек, Йенс; Стейн, Сай Аарон (2016). Молекулярная медицина: введение. Джон Вили и сыновья. п. 71. ISBN 978-3-527-33189-5.
  4. ^ Маринетти, Г. В. (2012). Нарушения липидного обмена. Springer Science & Business Media. п. 205. ISBN 9781461595649. В архиве из оригинала от 05.11.2017.
  5. ^ Уокер, Джули (2007). Болезнь Тея – Сакса. Издательская группа Rosen. п.53. ISBN 9781404206977.
  6. ^ Фогель, Фридрих; Мотульский, Арно Г. (2013). Генетика человека Фогеля и Мотульского: проблемы и подходы (3-е изд.). Springer Science & Business Media. п. 578. ISBN 9783662033562. В архиве из оригинала от 05.11.2017.
  7. ^ а б c d е "Информационная страница о болезни Тея – Сакса". Национальный институт неврологических расстройств и инсульта. 14 февраля 2007 г. Архивировано с оригинал 27 ноября 2011 г.. Получено 10 мая 2007.
  8. ^ а б МакКусик, Виктор А; Хамош, Ада. «Интернет-менделевское наследование в человеке». Национальные институты здоровья США. В архиве из оригинала от 4 января 2016 г.. Получено 24 апреля 2009.
  9. ^ Specola N, Vanier MT, Goutières F, Mikol J, Aicardi J (1 января 1990 г.). «Ювенильные и хронические формы ганглиозидоза GM2: клиническая и ферментативная гетерогенность». Неврология. 40 (1): 145–150. Дои:10.1212 / wnl.40.1.145. PMID 2136940. S2CID 19301606.
  10. ^ Роузбуш П.И., Маккуин Г.М., Кларк Дж. Т., Каллахан Дж. В., Страсберг П.М., Мазурек М.Ф. (1995). "Поздняя болезнь Тея-Сакса, проявляющаяся как кататоническая шизофрения: проблемы диагностики и лечения". Журнал клинической психиатрии. 56 (8): 347–53. PMID 7635850.
  11. ^ Виллнер Дж. П., Грабовски Г. А., Гордон Р. Э., Бендер А. Н., Десник Р.Дж. (Июль 1981 г.). «Хронический ганглиозидоз GM2, маскирующийся под атипичную атаксию Фридрейха: клинические, морфологические и биохимические исследования девяти случаев». Неврология. 31 (7): 787–98. Дои:10.1212 / wnl.31.7.787. PMID 6454083. S2CID 27305940.
  12. ^ Кабак М.М. (декабрь 2000 г.). «Популяционный генетический скрининг для репродуктивного консультирования: модель болезни Тея – Сакса». Европейский журнал педиатрии. 159 (Приложение 3): S192 – S195. Дои:10.1007 / PL00014401. ISSN 1432-1076. PMID 11216898. S2CID 5808156.
  13. ^ Myerowitz R (1997). «Болезненные мутации Тея-Сакса и нейтральный полиморфизм в гене Hex A». Человеческая мутация. 9 (3): 195–208. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 9: 3 <195 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-7. PMID 9090523.
  14. ^ Myerowitz R, Costigan FC (15 декабря 1988 года). «Главный недостаток евреев-ашкенази с болезнью Тея-Сакса - это вставка в ген альфа-цепи бета-гексозаминидазы». Журнал биологической химии. 263 (35): 18587–18589. PMID 2848800. В архиве из оригинала 17 апреля 2014 г.
  15. ^ Макдауэлл Г.А., Мулес Е.Н., Фабахер П., Шапира Е., Блитцер М.Г. (1992). «Наличие двух различных мутаций детской болезни Тея – Сакса в популяции каджунцев». Американский журнал генетики человека. 51 (5): 1071–1077. ЧВК 1682822. PMID 1307230.
  16. ^ Китс Б.Дж., Элстон Р.К., Андерманн Э. (1987). «Породный дискриминантный анализ двух французско-канадских семей Тай-Саксов». Генетическая эпидемиология. 4 (2): 77–85. Дои:10.1002 / gepi.1370040203. PMID 2953646. S2CID 23770703.
  17. ^ Де Бракелеер М., Хехтман П., Андерманн Э., Каплан Ф. (апрель 1992 г.). «Французско-канадская делеционная мутация болезни Тея – Сакса: идентификация вероятных основателей». Генетика человека. 89 (1): 83–87. Дои:10.1007 / BF00207048. PMID 1577470. S2CID 19278804.
  18. ^ Фрайкор, Арлин Л. (1977). «Болезнь Тая-Сакса: генетический дрейф среди евреев-ашкенази». Социальная биология. 24 (2): 117–34. Дои:10.1080/19485565.1977.9988272. PMID 897699.
  19. ^ Оно K, Suzuki K (5 декабря 1988 г.). «Множественные аномальные мРНК альфа-цепи бета-гексозаминидазы у сложного гетерозиготного еврейского пациента-ашкенази с болезнью Тея – Сакса» (PDF). Журнал биологической химии. 263 (34): 18563–7. PMID 2973464. В архиве (PDF) из оригинала 26 сентября 2007 г.. Получено 11 мая 2007.
  20. ^ а б Кабак М.М., Десник Р.Дж. (2011). «Дефицит гексозаминидазы А». В Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJ, Stephens K (ред.). GeneReviews [Интернет]. Сиэтл, Вашингтон, США: Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301397. В архиве из оригинала от 16.01.2014.
  21. ^ Корф, Брюс Р. (2000). Генетика человека: проблемный подход (2-е изд.). Вили-Блэквелл. С. 11–12. ISBN 978-0-632-04425-2.
  22. ^ Махуран DJ (1999). «Биохимические последствия мутаций, вызывающих ганглиозидозы GM2». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1455 (2–3): 105–138. Дои:10.1016 / S0925-4439 (99) 00074-5. PMID 10571007.
  23. ^ Hechtman P, Kaplan F (1993). «Скрининг и диагностика болезни Тея – Сакса: развивающиеся технологии». ДНК и клеточная биология. 12 (8): 651–665. Дои:10.1089 / dna.1993.12.651. PMID 8397824.
  24. ^ Tittarelli R, Giagheddu M, Spadetta V (июль 1966 г.). «Типичная офтальмоскопическая картина« вишнево-красного пятна »у взрослого с миоклоническим синдромом». Британский журнал офтальмологии. 50 (7): 414–420. Дои:10.1136 / bjo.50.7.414. ЧВК 506244. PMID 5947589.
  25. ^ Арагао Р. Э., Рамос Р. М., Перейра Ф. Б., Безерра А. Ф., Фернандес Д. Н. (июль – август 2009 г.). "'Вишневое красное пятно »у пациента с болезнью Тея – Сакса: клинический случай». Arq Bras Oftalmol. 72 (4): 537–9. Дои:10.1590 / S0004-27492009000400019. PMID 19820796.
  26. ^ Сешадри Р., Кристофер Р., Арвинда HR (2011). «Обучение NeuroImages: МРТ при детской болезни Сандхоффа». Неврология. 77 (5): e34. Дои:10.1212 / WNL.0b013e318227b215. PMID 21810694.
  27. ^ Столлер Д. (1997). «Пренатальный генетический скрининг: загадка селективного аборта». Журнал права и здоровья. 12 (1): 121–140. PMID 10182027.
  28. ^ «Взятие пробы ворсинок хориона и амниоцентез: рекомендации по пренатальному консультированию». США, Центр контроля заболеваний. В архиве из оригинала 14 июля 2009 г.. Получено 18 июн 2009.
  29. ^ Бодурта Дж., Штраус Дж. Ф. (2012). «Геномика и перинатальный уход». N. Engl. J. Med. 366 (1): 64–73. Дои:10.1056 / NEJMra1105043. ЧВК 4877696. PMID 22216843.
  30. ^ Марик, Дж. Дж. (13 апреля 2005 г.). «Преимплантационная генетическая диагностика». eMedicine.com. В архиве из оригинала 31 января 2009 г.. Получено 10 мая 2007.
  31. ^ а б Экштейн, Дж; Каценштейн, Х (2001). «История Дор Йешорима: скрининг носителей болезни Тея – Сакса на уровне общины». Болезнь Тея – Сакса. Достижения в генетике. 44. С. 297–310. Дои:10.1016 / S0065-2660 (01) 44087-9. ISBN 978-0-12-017644-1. PMID 11596991.
  32. ^ а б Колаянни А., Чандрасекхаран С., Кук-Диган Р. (2010). «Влияние патентов на гены и лицензирования на доступ к генетическому тестированию и скринингу носителей болезней Тея – Сакса и Канавана». Генетика в медицине. 12 (4 Прил.): S5 – S14. Дои:10.1097 / GIM.0b013e3181d5a669. ЧВК 3042321. PMID 20393311.
  33. ^ Eeg-Olofsson L, Kristensson K, Sourander P, Svennerholm L (1966). «Болезнь Тея – Сакса. Генерализованное нарушение обмена веществ». Acta Paediatrica Scandinavica. 55 (6): 546–62. Дои:10.1111 / j.1651-2227.1966.tb15254.x. PMID 5972561. S2CID 86246245.
  34. ^ Шапиро Б.Э., Хаттерс-Фридман С., Фернандес-Филхо Дж.А., Энтони К., Натович М.Р. (12 сентября 2006 г.). «Поздняя болезнь Тея – Сакса: побочные эффекты лекарств и последствия для лечения». Неврология. 67 (5): 875–877. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000233847.72349.b6. PMID 16966555. S2CID 37096876.
  35. ^ Розенберг Р., Перейра Лда В. (2001). «Частота мутаций, вызываемых болезнью Тея-Сакса среди еврейского населения Бразилии, оправдывает программу скрининга носителей». Медицинский журнал Сан-Паулу [Revista paulista de medicina]. 119 (4): 146–149. Дои:10.1590 / с1516-31802001000400007. PMID 11500789.
  36. ^ "1000 жителей Нью-Йорка пройдут тестирование на ген болезни Тея Сакса". Ирландский Центральный. Получено 13 февраля 2020.
  37. ^ GM2 Ганглиозидозы - Введение и эпидемиология В архиве 2012-04-20 в Wayback Machine в Medscape. Автор: Дэвид Х. Тегай. Обновлено: 9 марта 2012 г.
  38. ^ а б Чакраварти А., Чакраборти Р. (1978). «Повышенная частота болезни Тея – Сакса среди евреев-ашкеназов маловероятна только из-за генетического дрейфа». Американский журнал генетики человека. 30 (3): 256–261. ЧВК 1685578. PMID 677122.
  39. ^ а б c d Фриш А., Коломбо Р., Михайловский Е., Карпати М., Гольдман Б., Пелег Л. (март 2004 г.). «Происхождение и распространение мутации 1278insTATC, вызывающей болезнь Тея – Сакса у евреев ашкенази: генетический дрейф как надежная и экономная гипотеза». Генетика человека. 114 (4): 366–376. Дои:10.1007 / s00439-003-1072-8. PMID 14727180. S2CID 10768286.
  40. ^ Koeslag JH, Schach SR (1984). «Болезнь Тея – Сакса и роль репродуктивной компенсации в поддержании этнических различий в частоте аутосомно-рецессивных заболеваний». Анналы генетики человека. 48 (3): 275–281. Дои:10.1111 / j.1469-1809.1984.tb01025.x. PMID 6465844. S2CID 23470984.
  41. ^ а б Риш Н., Тан Х, Каценштейн Х, Экштейн Дж (2003). «Географическое распределение болезнетворных мутаций в еврейском населении ашкенази поддерживает генетический дрейф по отбору». Американский журнал генетики человека. 72 (4): 812–822. Дои:10.1086/373882. ЧВК 1180346. PMID 12612865.
  42. ^ Слаткин М (2004). «Популяционно-генетический тест влияния основателя и последствий для болезней евреев ашкенази». Американский журнал генетики человека. 75 (2): 282–293. Дои:10.1086/423146. ЧВК 1216062. PMID 15208782.
  43. ^ Тай, Варен (1881). «Симметричные изменения в области желтого пятна в каждом глазу младенца». Труды офтальмологического общества. 1: 55–57.
  44. ^ Сакс, Бернард (1887 г.). «О задержке церебрального развития с особым акцентом на корковую патологию». Журнал нервных и психических заболеваний. 14 (9): 541–554. Дои:10.1097/00005053-188714090-00001. HDL:10192/32703.
  45. ^ а б Рейтер, Шелли Зи (лето 2006 г.). «Истинный еврейский тип: расовая идеология и антииммиграционный подход в ранних медицинских работах о болезни Тея – Сакса». Канадский журнал социологии. 31 (3): 291–323. Дои:10.1353 / cjs.2006.0061. S2CID 143784985.
  46. ^ "Амавротический идиотизм". Еврейская энциклопедия. Нью-Йорк: Фанк и Вагналлс. 1901–1906 гг. В архиве из оригинала 3 марта 2012 г.. Получено 7 марта 2009.
  47. ^ Окада С., О'Брайен Дж. С. (1969). «Болезнь Тея – Сакса: общее отсутствие компонента бета-D-N-ацетилгексозаминидазы». Наука. 165 (3894): 698–700. Bibcode:1969Научный ... 165..698O. Дои:10.1126 / science.165.3894.698. PMID 5793973. S2CID 8473726.
  48. ^ О'Брайен Дж. С., Окада С., Чен А., Филлеруп Д. Л. (1970). «Болезнь Тея-Сакса: обнаружение гетерозигот и гомозигот с помощью анализа гексаминидазы сыворотки». Медицинский журнал Новой Англии. 283 (1): 15–20. Дои:10.1056 / NEJM197007022830104. PMID 4986776.
  49. ^ О'Брайен, Джон S (1983). «Ганглиозидозы». В Стэнбери, JB; и другие. (ред.). Метаболическая основа наследственного заболевания. Нью-Йорк: Макгроу Хилл. С. 945–969.
  50. ^ Саги М (1998). «Этические аспекты генетического скрининга в Израиле». Наука в контексте. 11 (3–4): 419–429. Дои:10.1017 / s0269889700003112. PMID 15168671.
  51. ^ Кимура, Мотоо (1983). Нейтральная теория молекулярной эволюции. Кембридж: Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-0-521-23109-1.
  52. ^ Мацуока К., Тамура Т., Цудзи Д., Додзоно Ю., Китакадзе К., Оно К., Сайто С., Сакураба Х., Ито К. (14 октября 2011 г.). «Терапевтический потенциал интрацеребровентрикулярной замены модифицированной человеческой β-гексозаминидазы B для ганглиозидоза GM2». Молекулярная терапия. 19 (6): 1017–1024. Дои:10.1038 / мт.2011.27. ЧВК 3129794. PMID 21487393. В архиве из оригинала от 21 августа 2014 г.
  53. ^ а б c Торрес П.А., Зенг Б.Дж., Портер Б.Ф., Алрой Дж., Хорак Ф., Хорак Дж., Колодный Э.Х. (2010). «Болезнь Тея – Сакса у овец Иакова». Молекулярная генетика и метаболизм. 101 (4): 357–363. Дои:10.1016 / j.ymgme.2010.08.006. ISSN 1096-7192. PMID 20817517.
  54. ^ Портер Б.Ф., Льюис BC, Эдвардс Дж. Ф., Алрой Дж., Зенг Б. Дж., Торрес П. А., Бретцлафф К. Н., Колодный Э. Х. (2011). «Патология ганглиозидоза GM2 у овец Иакова». Ветеринарная патология. 48 (3): 807–813. Дои:10.1177/0300985810388522. ISSN 0300-9858. PMID 21123862. S2CID 6106101.
  55. ^ Колодный Э, Горак Ф, Горак Дж (2011). «Овцеводы Джейкоба находят больше носителей Тея – Сакса». Информационный бюллетень ALBC. В архиве из оригинала 20 марта 2012 г.. Получено 5 мая 2011.
  56. ^ Platt FM, Neises GR, Reinkensmeier G, Townsend MJ, Perry VH, Proia RL, Winchester B, Dwek RA, Butters TD (1997). «Предотвращение лизосомного накопления у мышей Tay-Sachs, получавших N-бутилдезоксиноджиримицин». Наука. 276 (5311): 428–431. Дои:10.1126 / science.276.5311.428. PMID 9103204.
  57. ^ Лахманн Р. Х., Платт Ф. М. (2001). «Субстрат-редукционная терапия нарушений накопления гликосфинголипидов». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 10 (3): 455–466. Дои:10.1517/13543784.10.3.455. PMID 11227045. S2CID 5625586.
  58. ^ Igdoura SA, Mertineit C, Trasler JM, Gravel RA (1999). «Опосредованное сиалидазой истощение ганглиозида GM2 в клетках нейроглии Тея – Сакса». Молекулярная генетика человека. 8 (6): 1111–1116. Дои:10.1093 / hmg / 8.6.1111. PMID 10332044.
  59. ^ «Фармакокинетика, безопасность и переносимость препарата Zavesca (миглустат) у пациентов с ганглиозидозом в младенческом возрасте: однократные и стабильные пероральные дозы». 5 мая 2008 г. В архиве из оригинала 13 февраля 2012 г.. Получено 10 апреля 2012.
  60. ^ Колодный Э. Х., Нойдорфер О., Джанутсос Дж., Зарофф К., Барнетт Н., Зенг Б. Дж., Рагхаван С., Торрес П., Пасторес Г. М. (2004). «Болезнь Тея – Сакса с поздним началом: естественное течение и лечение с помощью OGT 918 (Zavesca ™)». Журнал нейрохимии. 90 (S1): 54–55. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2004.02650_.x. ISSN 0022-3042. S2CID 221872176.
  61. ^ а б Ошер Э., Фаттал-Валевски А., Саги Л., Уршанский Н., Амир-Леви Ю., Кацбург С., Пелег Л., Лерман-Саги Т., Зимран А., Эльштейн Д., Навон Р., Стерн Н., Валевски А. (март 2011 г.). «Пириметамин увеличивает активность β-гексозаминидазы А у пациентов с поздним началом по Тай Саксу». Мол. Genet. Метаб. 102 (3): 356–63. Дои:10.1016 / j.ymgme.2010.11.163. PMID 21185210.
  62. ^ Прасад, Винод К .; Мендизабал, Адам; Parikh, Suhag H .; Сабольч, Пол; Дрисколл, Тимоти А .; Пейдж, Кристин; Лакшминараянан, Сонали; Эллисон, июнь; Вуд, Сьюзен (01.10.2008). «Трансплантация неродственной донорской пуповинной крови при наследственных метаболических нарушениях у 159 педиатрических пациентов из единого центра: влияние клеточного состава трансплантата на результаты трансплантации». Кровь. 112 (7): 2979–2989. Дои:10.1182 / кровь-2008-03-140830. ISSN 0006-4971. ЧВК 2556628. PMID 18587012.
  63. ^ Уильям Хэтэуэй (16 мая 2006 г.). «Пуповинная кровь - последняя надежда ребенка, стволовые клетки могут остановить повреждение Тай-Сакса». Хартфорд Курант.

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы