WikiDer > Цероидный липофусциноз нейронов

Neuronal ceroid lipofuscinosis
Цероидный липофусциноз нейронов
Другие именаNCL
Липофусцин нейро.jpg
Конфокальное изображение позвоночника двигательный нейрон показывая запятнанный липофусцин гранулы синего и желтого цвета.
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных

Цероидный липофусциноз нейронов - общее название семьи, состоящей как минимум из восьми генетически отдельных нейродегенеративный лизосомные болезни накопления в результате чрезмерного накопления липопигментов (липофусцин) в тканях организма.[1] Эти липопигменты состоят из жиров и белки. Их название происходит от основы слова «липо-», которое является вариацией на липиди от термина «пигмент», используемого потому, что вещества приобретают зеленовато-желтый цвет при просмотре под микроскопом в ультрафиолетовом свете. Эти липофусциновые материалы накапливаются в нейрональных клетках и во многих органах, включая печень, селезенка, миокард, и почки.

Признаки и симптомы

Классическая характеристика группы нейродегенеративных, лизосомные нарушения накопления так называемые нейрональные цероидные липофусцинозы (NCL) - это прогрессирующая, постоянная потеря двигательных и психологических способностей с серьезным внутриклеточным накоплением липофусцинов,[2][3] с населением Соединенных Штатов и Северной Европы, имеющим немного более высокую частоту - один случай на 10000.[4] Четыре классических диагноза привлекли наибольшее внимание исследователей и медицинских работников, различающихся по возрасту появления симптомов, продолжительности, ранним проявлениям, таким как слепота или судороги, а также по формам накопления липофусцина.[2]

В раннем инфантильном варианте NCL (также называемом INCL или Santavuori-Haltia), пробанды кажутся нормальными при рождении, но ранняя потеря зрения, приводящая к полной слепоте сетчатки к возрасту 2 лет, является первым признаком заболевания; к 3 годам достигается вегетативное состояние, а к 4 годам изоэлектрические энцефалограммы подтверждают смерть мозга. Поздний инфантильный вариант обычно проявляется в возрасте от 2 до 4 лет припадками и ухудшением зрения. Максимальный возраст до смерти для позднего инфантильного варианта составляет 10–12 лет.[5][6][7][8] Ювенильный NCL (JNCL, болезнь Баттена или Spielmeyer-Vogt) с распространенностью один на 100 000, обычно возникает в возрасте от 4 до 10 лет; первые симптомы включают значительную потерю зрения из-за дистрофии сетчатки с судорогами, психологической дегенерацией и возможной смертью в середине - конце 20-30-х годов.[9] Взрослый вариант NCL (ANCL или болезнь Куфа) менее изучен и обычно проявляется более легкими симптомами; однако, хотя симптомы обычно появляются в возрасте около 30 лет, смерть обычно наступает через 10 лет.[1]

Все мутации, связанные с этим заболеванием, связаны с генами, участвующими в метаболизме нервных синапсов - чаще всего с повторным использованием белков везикул.[нужна цитата]

Генетика

NCL детства обычно аутосомно-рецессивный расстройства; то есть они возникают только тогда, когда ребенок наследует две копии дефектного гена, по одной от каждого родителя. Когда оба родителя несут по одному браку ген, каждый из их детей имеет один шанс из четырех заболеть NCL. В то же время каждый ребенок имеет шанс один из двух унаследовать только одну копию дефектного гена. Люди, у которых есть только один дефектный ген, известны как носители, то есть у них не развивается болезнь, но они могут передать ген своим собственным детям. Наиболее часто выявляемые мутации находятся в CLN3 ген, расположенный на коротком плече хромосомы 16 (16p12.1). Нормальная функция гена в настоящее время неизвестна, но приводит к трансмембранному белку.[нужна цитата]

Взрослый NCL может быть унаследован как аутосомно-рецессивный (Куф) или, реже, как аутосомно-доминантный (Парри) расстройство. В аутосомно-доминантный наследованиеу всех людей, унаследовавших одну копию гена болезни, развивается болезнь. В результате нет неэффективных носителей гена.[нужна цитата]

Многие авторитетные источники вместе называют NCL болезнью Баттена.[10]

Диагностика

Поскольку потеря зрения часто является ранним признаком, сначала можно заподозрить NCL во время проверки зрения. Офтальмолог может обнаружить потерю клеток в глазу, которая возникает при трех детских формах NCL. Однако, поскольку такая потеря клеток происходит при других заболеваниях глаз, заболевание нельзя диагностировать только по этому признаку. Часто глазной специалист или другой врач, подозревающий NCL, может направить ребенка к неврологу, врачу, специализирующемуся на заболеваниях мозга и нервной системы. Чтобы диагностировать NCL, неврологу нужна история болезни пациента и информация из различных лабораторных тестов.[нужна цитата]

Диагностические тесты, используемые для NCL, включают:

  • Отбор образцов кожи или тканей: врач может исследовать небольшой кусочек ткани под микроскопом, чтобы определить типичные отложения NCL. Эти отложения обнаруживаются во многих различных тканях, в том числе кожа, мышца, конъюнктива, ректальный и другие. Также можно использовать кровь.[нужна цитата] Эти отложения принимают характерные формы в зависимости от варианта, при котором они, как утверждается, возникают: гранулированные осмофильные отложения (GROD) обычно характерны для INCL, тогда как криволинейный профили, профили отпечатков пальцев и включения смешанного типа обычно встречаются в LINCL, JNCL и ANCL соответственно.
  • Электроэнцефалограмма или ЭЭГ: при ЭЭГ используются специальные пластыри, помещаемые на кожу головы, для регистрации электрических токов внутри мозга. Это помогает врачам видеть характерные закономерности в электрической активности мозга, которые позволяют предположить, что у пациента припадки.
  • Электрические исследования глаз: эти тесты, которые включают визуально-вызванные реакции и электроретинограммы , может обнаруживать различные проблемы со зрением, часто встречающиеся в детском возрасте NCL.
  • Сканирование мозга: визуализация может помочь врачам найти изменения во внешнем виде мозга. Наиболее часто используемый метод визуализации: компьютерная томография (КТ), который использует рентгеновские лучи и компьютер для создания сложной картины тканей и структур мозга. Компьютерная томография может выявить разрушающиеся области мозга у пациентов с NCL. Все более распространенным инструментом является магнитно-резонансная томография, который использует комбинацию магнитных полей и радиоволн вместо излучения для создания изображения мозга.
  • Ферментный анализ: недавней разработкой в ​​диагностике NCL является использование ферментных анализов, которые ищут конкретные отсутствующие лизосомный ферменты только для младенческих и поздних младенческих версий. Это быстрый и простой диагностический тест.

Типы

Старая классификация NCL делила состояние на четыре типа (CLN1, CLN2, CLN3 и CLN4) в зависимости от возраста начала, в то время как более новые классификации разделяют его по ассоциированному гену.[11][12]

CLN4 (в отличие от CLN1, CLN2 и CLN3) не был картирован с конкретным геном.

ТипОписаниеOMIMГен
Тип 1Инфантильная NCL (Болезнь Сантавуори – Халтии, INCL): начинается в возрасте от 6 месяцев до 2 лет и быстро прогрессирует. Больные дети плохо развиваются и имеют аномально маленькие головы (микроцефалия). Также типичны короткие резкие мышечные сокращения, называемые миоклоническими подергиваниями. Первоначальные признаки этого расстройства включают задержку психомоторного развития с прогрессирующим ухудшением, другие двигательные расстройства или судороги. Инфантильная форма развивается быстрее всего, и дети доживают до середины детства. Ген, ответственный за младенческий NCL, был идентифицирован в некоторых случаях ювенильного / взрослого начала. Считается, что у этих пациентов наблюдается частичная выработка ферментов, что приводит к затяжному и менее тяжелому течению заболевания.256730PPT1
Тип 2Поздний младенческий NCL (Болезнь Янского – Бельшовского, LINCL) начинается в возрасте от 2 до 4 лет. Типичными ранними признаками являются потеря координации мышц (атаксия) и судороги, а также прогрессирующее ухудшение умственного развития, хотя у детей с заболеваниями может наблюдаться задержка речевого развития от легкой до серьезной задолго до появления других симптомов. Эта форма быстро прогрессирует и заканчивается смертью в возрасте от 8 до 12 лет.204500TPP1
Тип 3Ювенильный NCL (Болезнь Баттена, JNCL) начинается в возрасте от 5 до 8 лет. Типичными ранними признаками являются прогрессирующая потеря зрения, судороги, атаксия или неуклюжесть. Эта форма прогрессирует менее быстро и заканчивается смертью в конце подросткового возраста или в начале 20-летнего возраста, хотя известно, что некоторые доживают до 30-летнего возраста.204200CLN3
Тип 4Взрослый NCL (Болезнь Куфа, ANCL) обычно начинается в возрасте до 40 лет, вызывает более легкие симптомы, которые медленно прогрессируют и не вызывают слепоты. Хотя возраст смерти варьируется среди пораженных людей, эта форма действительно сокращает продолжительность жизни.204300 (AR), 162350 (ОБЪЯВЛЕНИЕ)CLN6[13] DNAJC5
Тип 5Финский поздний инфантиль (Finnish late infantile option, vLINCL) - идентифицирован в Финляндии256731CLN5
Тип 6Вариант позднего младенчества (поздний инфантильный вариант, vLINCL) - выявлен в Коста-Рике, Южной Америке, Португалии, Великобритании и других странах.601780CLN6
Тип 7CLN7610951MFSD8
Тип 8CLN8 Северная эпилепсия, прогрессирующая эпилепсия с умственной отсталостью (EPMR)610003CLN8
Тип 8Турецкий поздний инфантильный возраст (турецкий поздний инфантильный вариант, vLINCL) - выявлен в Турции600143CLN8
Тип 9Выявлен в Германии и Сербии609055Неизвестно, но, возможно, регулятор дигидрокерамидсинтаза[14]
Тип 10CLN10 (врожденный, дефицит катепсина D)116840CTSD

Мутации

Инфантильная форма

Манноза-6-фосфат

Ерунда и сдвиг рамки мутации в CLN1 ген (расположен в 1p32[15][16][17]) всегда вызывают классический INCL, а некоторые миссенс-мутации были связаны с ANCL в дополнение к младенческим и ювенильным формам. Мутация обычно приводит к недостаточной форме лизосомный фермент под названием пальмитоил протеинтиоэстераза 1 (PPT1).[18]

В дикого типа PPT1 - это 306-аминокислота полипептид который обычно предназначен для транспортировки в лизосомы посредством манноза 6-фосфат (M6P) рецептор-опосредованный путь.[5][18] Здесь белок, по-видимому, выполняет функцию удаления пальмитат остатки раскалывая тиоэфир связи в s-ацилированных (или пальмитоилированных) белках, способствуя их разрушению.[5][6] Однако дефектные полипептиды не могут выйти из эндоплазматический ретикулум (ER), скорее всего, из-за неправильная укладка; Дальнейший анализ этого пути может служить для классификации INCL среди дефицитов лизосомальных ферментов. Человек PPT ген показывает 91% сходство с коровьим PPT и 85% сходство с крысой PPT; эти данные показывают, что PPT Ген очень консервативен и, вероятно, играет жизненно важную роль в метаболизме клеток.[5] Кроме того, было показано, что накопление дефектного PPT1 в ER вызывает повышенное высвобождение Ca2 +. Этот гомеостаз-изменение события приводит к увеличению митохондриальный проницаемость мембраны и последующая активация каспаза-9, что в конечном итоге приводит к накоплению расщепленной и непрорезанной поли (АДФ-рибозы) полимеразы и, в конечном итоге апоптоз.[6]

Поздняя инфантильная форма

В CLN2 ген кодирует белок 46 кДа, называемый лизосомальным трипептидилпептидаза I (TPP1), который отщепляет трипептиды от концевых амин группы частично развернутых белков.[7][19] Мутации этого гена обычно приводят к фенотипу LINCL.[20]

27 апреля 2017 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрил церлипоназу альфа (Brineura) в качестве первого специфического средства для лечения NCL. это заместительная ферментная терапия произведено через рекомбинантная ДНК технологии. Активный ингредиент в Brineura, церлипоназа альфа, предназначен для замедления потери способности ходить у педиатрических пациентов с симптомами в возрасте 3 лет и старше с поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом 2 типа (CLN2), также известным как дефицит TPP1. Бринейра вводится в спинномозговая жидкость путем инфузии через хирургически имплантированный резервуар и катетер в голове (устройство для внутрижелудочкового доступа).[21]

Ювенильная форма

Было показано, что все мутации, приводящие к ювенильному варианту NCL, происходят в CLN3 ген на 16p12;[16] из известных мутаций, вызывающих JNCL, 85% являются результатом делеции размером 1,02 т.п.н. с потерей аминокислот 154–438, в то время как оставшиеся 15%, по-видимому, являются результатом либо точки, либо мутации сдвига рамки считывания.[9] Дикий тип CLN3 ген кодирует белок, функция которого неизвестна,[3] но исследования дрожжей CLN3 ортолог, продукт которого называется батенин (после его очевидной связи с болезнью Баттена, или JNCL), предположили, что белок может играть роль в лизосомной pH гомеостаз. Более того, недавние исследования также подтвердили роль белка в катепсин D дефицит; сверхэкспрессия дефектного белка, по-видимому, оказывает значительное влияние на процессинг катепсина D, что предполагает накопление субъединицы С АТФ-синтазы.[22] Только недавно исследования на людях показали дефицит лизосомальной аспартил протеиназы катепсина D.[нужна цитата]

Взрослая доминантная форма

От 1,3 до 10% случаев приходится на взрослую форму. Возраст начала варьирует (6–62 года). Описаны два основных клинических подтипа: прогрессирующая миоклоническая эпилепсия (тип A) и деменция с двигательными нарушениями, такими как мозжечковые, экстрапирамидные признаки и дискинезия (тип B). В отличие от других NCL, дегенерация сетчатки отсутствует. Патологически цероид-липофусцин накапливается в основном в нейронах и содержит субъединицу C митохондриальной АТФ-синтаза.

Было показано, что две независимые семьи имеют мутации в DNAJC5 ген - один с трансверсией, а другой с делеционной мутацией.[23] Мутации происходят в цистеин-струнный домен, который необходим для нацеливания на мембрану / связывания, пальмитоилирования и олигомеризации кодируемого белка цистеинового белка альфа-цепочки (CSPα). Мутации резко снижают сродство CSPα к мембране. Во втором отчете также было обнаружено, что эта болезнь связана с этим геном.[24]

Уход

В настоящее время ни одно широко распространенное лечение не может вылечить, замедлить или остановить симптомы у подавляющего большинства пациентов с NCL, но приступы можно контролировать или уменьшить с помощью противоэпилептических препаратов. Кроме того, физиотерапия, логопедия и профессиональная терапия могут помочь пострадавшим пациентам сохранить работоспособность как можно дольше.[нужна цитата] Несколько экспериментальных методов лечения находятся в стадии исследования.[нужна цитата]

Цистагон

В 2001 году препарат, применяемый для лечения цистиноз, редкое генетическое заболевание, которое может вызвать почечную недостаточность, если его не лечить, оказалось полезным при лечении детской формы NCL. Предварительные результаты сообщают, что препарат полностью очистил запасы лейкоцитов от первых шести пациентов, а также замедлил быструю нейродегенерацию младенческой NCL. В настоящее время проводятся два испытания препарата для младенческой NCL, оба с использованием Cystagon.

Генная терапия

А генная терапия Испытания с использованием аденоассоциированного вирусного вектора под названием AAV2CUhCLN2 начались в июне 2004 г. с целью лечения проявлений поздней младенческой NCL.[25] Испытание проводилось Медицинским колледжем Вейля Корнельского университета.[25] и спонсируется Nathan's Battle Foundation.[26] Сообщается, что в мае 2008 года генная терапия, назначенная реципиентам, была «безопасной и в среднем значительно замедлила прогрессирование болезни в течение 18-месячного периода наблюдения».[27] и «предположил, что более высокие дозы и лучшая система доставки могут принести большую пользу».[28]

Второе испытание генной терапии для поздней младенческой NCL с использованием аденоассоциированного вируса, полученного из макака резус (разновидность Обезьяна Старого Света) под названием AAVrh.10 началось в августе 2010 года и снова проводится Медицинским колледжем Вейля Корнельского университета.[28] Животные модели позднего детского NCL показали, что система доставки AAVrh.10 «была намного более эффективной, давая лучшее распространение генного продукта и значительно улучшая выживаемость».[28]

Третье испытание генной терапии с использованием той же системы доставки AAVrh.10 началось в 2011 году и было расширено за счет включения пациентов с NCL в позднем младенчестве с умеренными и тяжелыми нарушениями или с необычными генотипами, и в нем используется новый метод введения, который сокращает время общей анестезии на 50%. чтобы свести к минимуму возможные неблагоприятные побочные эффекты.[29]

Флупиртин

Флупиртин

Обезболивающее, доступное в нескольких странах Европы, флупиртин, было предложено, возможно, замедлить прогресс NCL,[30] особенно у юношеских и поздних инфантильных форм. Однако официальной поддержки судебных разбирательств в этом месте не проводилось. В настоящее время препарат доступен для семей NCL либо из Германии, либо в Медицинском центре Университета Дьюка в г. Дарем, Северная Каролина, или больницу для больных детей в г. Торонто.[нужна цитата]

Стволовые клетки

20 октября 2005 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило первую фазу клинических испытаний нервных стволовых клеток для лечения детской и поздней инфантильной болезни Баттена. Последующее одобрение независимого наблюдательного совета также одобрило терапию стволовыми клетками в начале марта 2006 года. Это лечение будет первой трансплантацией фетальных стволовых клеток, проведенной людям. Терапия разрабатывается Stem Cells Inc, и, по оценкам, у нее будет шесть пациентов. Лечение предполагалось провести в Орегоне.[31]

Ювенильный NCL недавно был внесен в список на веб-сайте Федеральных клинических испытаний для проверки эффективности трансплантации костного мозга или стволовых клеток при этом заболевании. Была предпринята попытка трансплантации костного мозга при поздней младенческой форме NCL с неутешительными результатами; Хотя трансплантат мог замедлить начало болезни, в конечном итоге у ребенка развилась болезнь и он умер в 1998 году.

Испытания, проверяющие эффективность трансплантации костного мозга при младенческой NCL в Финляндии, также не оправдали ожиданий: сообщалось лишь о небольшом замедлении заболеваемости.[32]

Иммунодепрессанты

В конце 2007 г. д-р Дэвид Пирс и др. сообщили, что Cellcept, иммунодепрессант лекарства, обычно используемые в трансплантаты костного мозга, может быть полезно для замедления развития NCL у молодых.[33] В настоящее время ведется сбор средств для сбора средств, необходимых для начала клинических испытаний для проверки безопасности и эффективности CellCept для несовершеннолетних NCL.

Заместительная ферментная терапия

27 апреля 2017 года FDA США одобрило церлипоназу альфа в качестве первого специального лечения NCL.[21]

Эпидемиология

Заболеваемость может сильно варьироваться от типа к типу и от страны к стране.[34]

В одном исследовании в Германии сообщалось о заболеваемости 1,28 на 100 000 человек.[35]

Исследование, проведенное в Италии, показало, что заболеваемость составляет 0,56 на 100 000 человек.[36]

Исследование, проведенное в Норвегии, показало, что заболеваемость составила 3,9 на 100 000 за период с 1978 по 1999 год, с более низким уровнем в предыдущие десятилетия.[37]

История

19 век

Первые вероятные случаи этого состояния были описаны в 1826 году в норвежском медицинском журнале доктором Кристианом Стенгелем.[38][39][40][41] который описал 4 пострадавших братьев и сестер в небольшом горнодобывающем поселке в Норвегии. Хотя на этих детях не проводилось никаких патологических исследований, клинические описания настолько краткие, что диагноз: Шпильмейер-Шегрен (ювенильный) тип вполне оправдан.[нужна цитата]

1900-1950 гг.

Более фундаментальные наблюдения были сделаны Ф. Э. Баттен в 1903 г.,[42] и по Генрих Фогт в 1905 г.,[43] которые провели обширные клинико-патологические исследования в нескольких семьях. Ретроспективно эти статьи раскрывают, что авторы сгруппировали вместе различные типы синдрома. Более того, Баттен, по крайней мере в течение некоторого времени, настаивал на том, что описанное им состояние явно отличается от Болезнь Тея – Сакса, прототип нейронной лизосомное заболевание теперь идентифицируется как GM2 ганглиозидоз тип А. Примерно в то же время, Вальтер Шпильмейер сообщил о подробных исследованиях трех братьев и сестер,[44] страдает типом Шпильмейера-Шегрена (юношеский), что привело его к очень твердому утверждению, что это заболевание не связано с Болезнь Тея – Сакса. Однако впоследствии патоморфологические исследования Кароли Шаффер заставили этих авторов изменить свое мнение до такой степени, что они переклассифицировали свои соответствующие наблюдения как варианты болезни Тея – Сакса, что вызвало замешательство, продолжавшееся около 50 лет.

В 1913–14 гг. Макс Бельшовски очертили позднюю инфантильную форму NCL.[45] Однако все формы по-прежнему считались принадлежащими к группе «семейных амавротических идиотий», прототипом которой был Тай-Сакс.

В 1931 г. Торстен СьегренШведский психиатр и генетик представил 115 случаев с обширной клинической и генетической документацией и пришел к выводу, что болезнь, которая теперь называется типом Spielmeyer-Sjogren (ювенильный), генетически отличается от болезни Тея-Сакса.[46]

1950 по сегодняшний день

Исходя из тщательных морфологических наблюдений Spielmeyer, Hurst, Sjovall и Ericsson, Земан и Альперт предприняли решительные попытки задокументировать ранее предполагавшуюся пигментную природу нейрональных отложений при определенных типах нарушений памяти.[47] Одновременно Терри и Кори[48] и Свеннергольм[49] продемонстрировали специфическую ультраструктуру и биохимию болезни Тея-Сакса, и эти разработки привели к четкой идентификации, а также к отделению NCL от болезни Тея-Сакса Земаном и Донахью. В то время было высказано предположение, что поздняя инфантильная (Янски-Бельшовский), ювенильная (Шпильмейер-Фогт) и взрослая форма (Куф) сильно отличались от болезни Тея-Сакса в отношении химической патологии и ультраструктуры, а также отличается от других форм сфинголипидозы.[нужна цитата]

Впоследствии Сантавуори и Халтия показали, что существует инфантильная форма NCL,[50] которые Земан и Дайкен включили в тип Янского Бельшовского.

Рекомендации

  1. ^ а б Крот, Сара Э.; Уильямс, Рут Э. (1 января 1993 г.). «Нейрональные цероид-липофусцинозы». GeneReviews. Получено 11 декабря 2016.обновление 2013
  2. ^ а б Pardo, C .; и другие. (1994). «Накопление субъединицы c аденозинтрифосфатсинтазы у мутантной мыши mnd». Am J Pathol. 144 (4): 829–835. ЧВК 1887237. PMID 8160780. Существует более восьми вариантов NCL, которые встречаются у 1 из 12500 человек во всем мире.
  3. ^ а б Нараян С.Б., пастор СП, Митчисон Х.М., Беннетт М.Дж. (август 2004 г.). «CLN3L, новый белок, связанный с белком болезни Баттена, сверхэкспрессируется у мышей Cln3 - / - и при болезни Баттена». Мозг. 127 (Pt 8): 1748–54. Дои:10.1093 / мозг / awh195. PMID 15240430.
  4. ^ Веса Дж., Чин М.Х., Ольгешлегер К. и др. (Июль 2002 г.). «Цероидные липофусцинозы нейронов связаны на молекулярном уровне: взаимодействие белка CLN5 с CLN2 и CLN3». Клетка Mol Biol. 13 (7): 2410–20. Дои:10.1091 / mbc.E02-01-0031. ЧВК 117323. PMID 12134079.
  5. ^ а б c d Hellstein, E .; и другие. (1996). «Пальмитоил протеинтиоэстераза человека». Eur Mol Bio Org J. 15 (19): 5240–5. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00909.x. ЧВК 452268. PMID 8895569.
  6. ^ а б c Kim, S .; и другие. (2006). «Дефицит PPT1 приводит к активации каспазы-9 и способствует быстрой нейродегенерации в INCL». Хум Мол Генет. 15 (10): 1586–90. Дои:10.1093 / hmg / ddl078. PMID 16571600. Поздняя инфантильная NCL (LINCL или Jansky-Bielschowsky), с другой стороны, первоначально проявляется как генерализованные тонико-клонические или миоклонические припадки, начинающиеся примерно в возрасте 2–3 лет; после этого наступает угнетенное когнитивное развитие, включая медленное обучение, задержку речи и возможное слабоумие, ведущее к смерти, обычно в возрасте от 14 до 36 лет.
  7. ^ а б Ju, W .; и другие. (2002). «Идентификация мутаций CLN2 показывает канадские специфические аллели NCL2». Журнал медицинской генетики. 39 (11): 822–825. Дои:10.1136 / jmg.39.11.822. ЧВК 1735024. PMID 12414822.
  8. ^ Isosomppi, J .; и другие. (2002). «Лизосомная локализация нейронального цероидного липофусцинозного белка CLN5». Хум Мол Генет. 11 (8): 885–91. Дои:10,1093 / чмг / 11,8,885. PMID 11971870.
  9. ^ а б Persaud-Sawin, D .; и другие. (2002). «Мотивы в белке CLN3». Хум Мол Генет. 11 (18): 2129–2142. Дои:10.1093 / hmg / 11.18.2129. PMID 12189165.
  10. ^ "Информационный бюллетень о заболевании Баттена | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта". www.ninds.nih.gov. Получено 27 декабря 2019.
  11. ^ Mole SE, Williams RE, Goebel HH (сентябрь 2005 г.). «Корреляции между генотипом, ультраструктурной морфологией и клиническим фенотипом в нейрональных цероидных липофускинозах». Нейрогенетика. 6 (3): 107–26. Дои:10.1007 / s10048-005-0218-3. PMID 15965709. S2CID 9916771.
  12. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 256730
  13. ^ Арсов, Т; и другие. (13 мая 2011 г.). "Болезнь Куфа, основная форма взрослого нейронального цероидного липофусциноза, вызванная мутациями в CLN6". Американский журнал генетики человека. 88 (5): 566–73. Дои:10.1016 / j.ajhg.2011.04.004. ЧВК 3146726. PMID 21549341.
  14. ^ Шульц А., Мусаллем Т., Венкатарамани М. и др. (Февраль 2006 г.). «Белок CLN9, регулятор дигидроцерамидсинтазы». J. Biol. Chem. 281 (5): 2784–94. Дои:10.1074 / jbc.M509483200. PMID 16303764.
  15. ^ NCBI Entrez Gene: PPT1 [Homo Sapiens] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=5538&ordinalpos=28&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVD
  16. ^ а б Sharp, J .; и другие. (1997). «Локусы для классической и вариантной карты LINCL на хромосомах 11p15 и 15q21-23». Хум Мол Генет. 6 (4): 591–5. Дои:10,1093 / чмг / 6.4.591. PMID 9097964.
  17. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): NCL1, CLN1 - 256730
  18. ^ а б Лили, Аннина; Фон Шанц, К. Салонен, Т; Копра, О; Саарела, Дж; Jauhiainen, M; Kyttälä, A; Яланко, А (2007). «Гликозилирование, транспорт и комплексообразование PPT1». BMC Cell Biology. 8: 22. Дои:10.1186/1471-2121-8-22. ЧВК 1906764. PMID 17565660.
  19. ^ Gupta, P .; Хофманн, С. Л. (2002). «NCL / болезнь Баттена: лизосомальные протеинозы». Мол Психиатрия. 7 (5): 434–6. Дои:10.1038 / sj.mp.4001127. PMID 12082556. S2CID 5973. Две общие мутации этого гена - это G-to-C трансверсия и C-to-T переход, которые преждевременно прекращаются перевод по аминокислоте 208 из 563 (7). Дефицит этого лизосомального протеаза, то приводит к увеличению субъединица C место хранения.
  20. ^ Gao, H .; и другие. (2002). "Мутации в романе CLN6-кодированный трансмембранный вариант причины NCL у человека и мыши ». Американский журнал генетики человека. 70 (2): 324–35. Дои:10.1086/338190. ЧВК 384912. PMID 11791207.
  21. ^ а б https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm555613.htm?ftag=MSF0951a18%7Caccessdate=30 Апрель 2017 г.
  22. ^ Fossale, E .; и другие. (2004). «Мембранный перенос и митохондриальные аномалии предшествуют отложению субъединицы c в модели ювенильного цероидного липофусциноза на клетках мозжечка». BMC Neuroscience. 5: 57. Дои:10.1186/1471-2202-5-57. ЧВК 539297. PMID 15588329.
  23. ^ Бенитес Б.А., Альварадо Д., Кай Й., Майо К., Чакраверти С., Нортон Дж., Моррис Дж. К., Сэндс М.С., Гоут А. и др. (2011). «Секвенирование экзома подтверждает мутации ДНКJC5 как причину нейронального цероид-липофусциноза взрослых». PLOS ONE. 6 (11): e26741. Bibcode:2011PLoSO ... 626741B. Дои:10.1371 / journal.pone.0026741. ЧВК 3208569. PMID 22073189.
  24. ^ Носкова Л., Странецки В., Хартманова Х., Приступилова А., Баресова В., Иванек Р., Хулкова Х., Яхнова Х., ван дер Зи Дж. И др. (2011). «Мутации в DNAJC5, кодирующем альфа-белок цистеиновой цепи, вызывают аутосомно-доминантный нейрональный цероид липофусциноз у взрослых». Американский журнал генетики человека. 89 (241–252): 241–52. Дои:10.1016 / j.ajhg.2011.07.003. ЧВК 3155175. PMID 21820099.
  25. ^ а б «Исследование безопасности вектора переноса генов для детей с нейрональным цероидным липофусцинозом в позднем детском возрасте». Национальные институты здоровья. Получено 16 декабря 2011.
  26. ^ «Битва Натана - клинические испытания». Архивировано из оригинал на 2008-05-09. Получено 2008-05-10.
  27. ^ Кляйн, Эндрю. «Испытания генной терапии дают новую надежду на болезнь Баттена, смертельное неврологическое заболевание у детей». Корнельская хроника. Получено 30 мая, 2008.
  28. ^ а б c «Исследование безопасности вектора переноса генов (Rh.10) для детей с нейрональным цероидным липофусцинозом в позднем детском возрасте». Национальные институты здоровья. Получено 16 декабря 2011.
  29. ^ «AAVRh.10, вводимый детям с поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом, с необычными генотипами или умеренными / тяжелыми нарушениями». Получено 16 декабря 2011.
  30. ^ Дхар С., Биттинг Р.Л., Рылова С.Н. и др. (Апрель 2002 г.). «Флупиртин блокирует апоптоз в лимфобластах пациента и в постмитотических нейронах человека с дефицитом CLN3 и CLN2». Анналы неврологии. 51 (4): 448–66. Дои:10.1002 / ana.10143. PMID 11921051. S2CID 23653281.
  31. ^ «Исследование безопасности и предварительной эффективности стволовых клеток центральной нервной системы (ЦНС) человека (HuCNS-SC) у пациентов с инфантильным или поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом (NCL) - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov».
  32. ^ Лённквист Т., Ванханен С.Л., Веттенранта К. и др. (Октябрь 2001 г.). «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при инфантильном нейрональном цероид липофусцинозе». Неврология. 57 (8): 1411–6. Дои:10.1212 / wnl.57.8.1411. PMID 11673581. S2CID 24239827.
  33. ^ "BDSRA - Ассоциация поддержки и исследований болезни Баттена". Архивировано из оригинал на 24.07.2008.
  34. ^ "eMedicine - нейрональные цероидные липофусцинозы: статья Селии Х. Чанг".
  35. ^ Claussen M, Heim P, Knispel J, Goebel HH, Kohlschütter A (февраль 1992 г.). «Заболеваемость нейрональными цероид-липофусцинозами в Западной Германии: вариант метода изучения аутосомно-рецессивных заболеваний». Американский журнал медицинской генетики. 42 (4): 536–8. Дои:10.1002 / ajmg.1320420422. PMID 1609834.
  36. ^ Кардона Ф., Розати Э. (июнь 1995 г.). «Нейрональные цероид-липофусцинозы в Италии: эпидемиологическое исследование». Американский журнал медицинской генетики. 57 (2): 142–3. Дои:10.1002 / ajmg.1320570206. PMID 7668318.
  37. ^ Augestad LB, Flanders WD (ноябрь 2006 г.). «Возникновение и смертность от детских нейрональных цероидных липофусцинозов в Норвегии». J. Child Neurol. 21 (11): 917–22. Дои:10.1177/08830738060210110801. PMID 17092455. S2CID 11841986.
  38. ^ Haltia M (октябрь 2006 г.). «Нейрональные цероид-липофусцинозы: от прошлого к настоящему» (PDF). Биохим. Биофиз. Acta. 1762 (10): 850–6. Дои:10.1016 / j.bbadis.2006.06.010. PMID 16908122.[постоянная мертвая ссылка]
  39. ^ синд / 7 в Кто это назвал?
  40. ^ К. Стенгель. Beretning om et mærkeligt Sygdomstilfelde hos fire Sødskende. Эйр, 1826 г.
  41. ^ Брин А. (апрель 2004 г.). «[Отчет о странном случае болезни - болезни Стенгеля-Баттена-Шпильмайера-Фогта]». Tidsskr. Ни. Laegeforen. (на норвежском языке). 124 (7): 970–1. PMID 15088608.
  42. ^ Баттен, Ф. Э. (1902). «Церебральная дегенерация с симметричными изменениями пятен у двух членов семьи». Труды офтальмологических обществ Соединенного Королевства. 23: 386–90.
  43. ^ Фогт, Х. (1905). "Über familiäre amaurotische Idiotie und verwandte Krankheitsbilder". Monatsschrift für Psychiatrie und Neurologie. 18 (2): 161–71, 310–57. Дои:10.1159/000213427.
  44. ^ В. Шпильмейер. Klinische und anatomische Untersuchungen über eine besondere Form von familiärer amaurotische Idiotie. Freiburg im Breisgau, Gotha, 1907. Перепечатано в Nissl: Histologische und histopathologische Arbeiten über die Grosshirnrinde 1908, 2: 193–213.
  45. ^ Гебель Х. Х., Герхард Л., Коминами Е., Халтия М. (июль 1996 г.). «Повторение нейронального цероид-липофусциноза - поздний инфантильный или тип Янского-Бельшовского». Brain Pathol. 6 (3): 225–8. Дои:10.1111 / j.1750-3639.1996.tb00850.x. PMID 8864279. S2CID 28827692.
  46. ^ K. G. T. Sjögren. Die juvenile amaurotische Idiotie. 1931 г.
  47. ^ Земан В., Альперт М. (1963). «О природе« накопленных »липидных веществ у юношеского амавротического идиотизма (Баттен-Шпильмейер-Фогт)». Энн Хистохим. 8: 255–7. PMID 14171739.
  48. ^ Терри Р.Д., Кори С.Р. (декабрь 1960 г.). «Мембранозные цитоплазматические гранулы в инфантильной амавротической идиотии». Природа. 188 (4755): 1000–2. Bibcode:1960Натура.188.1000Т. Дои:10.1038 / 1881000a0. PMID 13776040. S2CID 4174985.
  49. ^ Свеннергольм Л. (ноябрь 1962 г.). «Химическая структура нормального человеческого мозга и ганглиозидов Тея – Сакса». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 9 (5): 436–41. Дои:10.1016 / 0006-291X (62) 90030-X. PMID 13979552.
  50. ^ Сантавуори П., Халтия М., Рапола Дж., Райтта С. (март 1973 г.). «Инфантильный тип так называемого нейронального цероид-липофусциноза. 1. Клиническое исследование 15 пациентов». J Neurol Sci. 18 (3): 257–67. Дои:10.1016 / 0022-510X (73) 90075-0. PMID 4698309.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы