WikiDer > MMP9

MMP9
MMP9
Белок MMP9 PDB 1itv.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMMP9, CLG4B, GELB, MANDP2, MMP-9, коллагеназа типа IV 92 кДа, желатиназа 92 кДа, желатиназа B, матричная металлопептидаза 9
Внешние идентификаторыOMIM: 120361 MGI: 97011 ГомолоГен: 3659 Генные карты: MMP9
Расположение гена (человек)
Хромосома 20 (человек)
Chr.Хромосома 20 (человек)[1]
Хромосома 20 (человек)
Геномное расположение MMP9
Геномное расположение MMP9
Группа20q13.12Начинать46,008,908 бп[1]
Конец46,016,561 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE MMP9 203936 s at.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

4318

17395

Ансамбль

ENSG00000100985

ENSMUSG00000017737

UniProt

P14780

P41245

RefSeq (мРНК)

NM_004994

NM_013599

RefSeq (белок)

NP_004985

NP_038627

Расположение (UCSC)Chr 20: 46.01 - 46.02 МбChr 2: 164.94 - 164.96 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Матрица металлопептидаза 9 (MMP-9), также известный как 92 кДа коллагеназа типа IV, 92 кДа желатиназа или же желатиназа B (GELB), это матрица, класс ферменты которые принадлежат цинк-металлопротеиназы семья, вовлеченная в деградацию внеклеточный матрикс. У людей MMP9 ген [5] кодирует для сигнальный пептид, а пропептид, а каталитический домен со вставленными тремя повторениями домен фибронектина типа II за которым следует С-концевой гемопексиноподобный домен.[6]

Функция

Белки матричная металлопротеиназа (MMP) участвуют в распаде внеклеточный матрикс в нормальных физиологических процессах, таких как эмбриональное развитие, воспроизведение, ангиогенез, развитие костей, лечение раны, миграция клеток, учусь и объем памяти, а также при патологических процессах, таких как артрит, внутримозговое кровоизлияние,[7] и метастаз.[8] Большинство MMP секретируются как неактивные пропротеины которые активируются при расщеплении внеклеточными протеиназы. Фермент, кодируемый этим геном, разрушает типы IV и V. коллагены и другие белки внеклеточного матрикса.[9] Исследования на макаках-резус предполагают, что фермент участвует в Ил-8-индуцированная мобилизация кроветворный клетки-предшественники из костного мозга и исследования на мышах предполагают роль в ремоделировании ткани, связанной с опухолью.[5]

Тромбоспондины, белки межпозвоночного диска, регулируют взаимодействие с матриксными металлопротеиназами (MMP) 2 и 9, которые являются ключевыми эффекторами ECM ремоделирование.[10]

Действие нейтрофилов

MMP9, наряду с эластазой, по-видимому, является регуляторным фактором в нейтрофил миграция через базальная мембрана.[11]

MMP9 играет несколько важных функций в действии нейтрофилов, таких как разрушение внеклеточного матрикса, активация ИЛ-1β, и расщепление нескольких хемокины.[12] В модели на мышах дефицит MMP9 привел к устойчивости к эндотоксиновому шоку, что позволяет предположить, что MMP9 важен для сепсис.[13]

Ангиогенез

MMP9 может играть важную роль в ангиогенезе и неоваскуляризации. Например, MMP9, по-видимому, участвует в ремоделировании, связанном со злокачественными новообразованиями. глиома неоваскуляризация.[14] Это также ключевой регулятор формирования пластинки роста - как пластинки роста ангиогенез и создание гипертрофических хондроциты. Нокаут-модели MMP9 приводят к замедленному апоптозу, васкуляризации и оссификации гипертрофических хондроцитов.[15] Наконец, есть веские доказательства того, что желатиназа B необходима для рекрутирования эндотелиальных стволовых клеток, критического компонента ангиогенеза. [16]

Ремонт раны

MMP9 значительно активируется во время дыхательных путей человека. эпителиальный выздоровление.[17] Используя модель мышей с дефицитом MMP9, было замечено, что скоординированное восстановление MMP9 эпителиальной раны и мыши с дефицитом MMP9 были неспособны удалить матрикс фибриногена во время заживления ран.[18] При взаимодействии с TGF-β1 желатиназа B также стимулирует сокращение коллагена, способствуя закрытию раны.[19]

Структура

ProMMP9 (пропептид (красный), каталитический домен (зеленый) с доменами фибронектина (голубой), с деталями «цистеинового переключателя» (из записи PDB 1L6J)

MMP9 синтезируется как препроэнзим из 707 аминокислотных остатков, в том числе 19 аминокислота сигнальный пептид и секретируется как неактивный про-ММП. Человеческий MMP9 профермент состоит из пяти доменов. Аминоконцевой пропептид, цинк-связывающий каталитический домен и карбоксиконцевой гемопексиноподобный домен сохранены. Его основная структура состоит из нескольких доменные мотивы. Пропептидный домен характеризуется консервативной последовательностью PRCGVPD. Cys в этой последовательности известен как «цистеиновый переключатель». Он связывает каталитический цинк поддерживать фермент в неактивном состоянии.[6]

Каталитический домен ММП-9 в комплексе с флуорогенным синтетическим пептидным субстратом. Из записи PDB 4JIJ.[20]

Активация достигается за счет каскада взаимодействующих протеаз с участием плазмина и стромелизин 1 (ММП-3). Плазмин генерирует активную ММР-3 из своего зимогена. Активный ММП-3 отщепляет пропептид от про-ММР-9 массой 92 кДа с образованием ферментативно активного фермента массой 82 кДа.[21] В активном ферменте а субстрат, или зонд флуорогенной активности.,[20] заменяет пропетид в активном центре фермента, где он расщепляется. Каталитический домен содержит два атома цинка и три атома кальция. Каталитический цинк координируется тремя гистидинами из консервативного связывающего мотива HEXXHXXGXXH. Другой атом цинка и три атома кальция являются структурными. Консервированный метионин, который образует уникальную структуру «Met-Turn», относит MMP9 к категории метцинцин.[22] Три повтора фибронектина типа II вставлены в каталитический домен, хотя эти домены опущены в большинстве кристаллографических структур MMP9 в комплексе с ингибиторами. Активная форма MMP9 также содержит C-концевой гемопексиноподобный домен. Эта область имеет форму эллипса, образована четырьмя β-винт лезвия и α-спираль. Каждое лезвие состоит из четырех антипараллельных β-тяжи расположены вокруг туннеля в форме воронки, содержащего два иона кальция и два иона хлорида.[23] Домен гемопексина важен для облегчения расщепления тройных спиральных интерстициальных коллагенов.

Клиническое значение

Было обнаружено, что MMP9 связан с многочисленными патологическими процессами, включая рак, плацентарную малярию, иммунологические и сердечно-сосудистые заболевания.

Артрит

Повышенный уровень MMP9 может быть обнаружен в случаях ревматоидный артрит[24] и очаговая ишемия головного мозга.[25]

Рак

Одна из наиболее широко связанных патологий MMP9 связана с раком из-за его роли в ремоделировании внеклеточного матрикса и ангиогенезе. Например, его повышенная экспрессия наблюдалась в линии клеток метастатического рака молочной железы.[26] Желатиназа B играет центральную роль в прогрессировании опухоли, от ангиогенеза до ремоделирования стромы и, в конечном итоге, метастазирования.[27] Однако из-за его физиологической функции может быть трудно использовать ингибирование желатиназы B в методах лечения рака. Тем не менее, желатиназа B была исследована при диагностике метастазов опухолей - видно, что комплексы желатиназы B / тканевые ингибиторы металлопротеиназ повышаются при раке желудочно-кишечного тракта и гинекологических злокачественных новообразованиях. [28]

ММР, такие как ММР9, могут быть вовлечены в развитие нескольких злокачественных новообразований человека, поскольку деградация коллагена IV в базальной мембране и внеклеточном матриксе способствует прогрессированию опухоли, включая инвазию, метастазирование, рост и ангиогенез.[29]

Сердечно-сосудистые

Уровни MMP9 увеличиваются с прогрессированием идиопатического мерцательная аритмия.[30]

Было обнаружено, что MMP9 связан с развитием аневризм аорты,[31] а его нарушение предотвращает развитие аневризм аорты.[32] Доксициклин подавляет рост аневризм аорты за счет ингибирования MMP9.[33]

Малярия, связанная с беременностью (плацентарная малярия)

Исследование населения Ганы показало, что однонуклеотидный полиморфизм 1562 C> T (rs3918242) MMP-9 защищает от плацентарной малярии, что свидетельствует о возможной роли MMP-9 в восприимчивости к малярии.[34]

Сухой глаз

Сухой глаз пациенты, особенно с мейбомиева железа дисфункции проявляют более высокие уровни ММП-9.[35]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000100985 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000017737 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б «Матричная металлопептидаза 9 (желатиназа B, 92 кДа желатиназа, 92 кДа коллагеназа типа IV)».
  6. ^ а б Нагасе Х., Весснер Дж. Ф. (июль 1999 г.). «Матричные металлопротеиназы». Журнал биологической химии. 274 (31): 21491–4. Дои:10.1074 / jbc.274.31.21491. PMID 10419448.
  7. ^ Ван Дж., Цирка С.Е. (июль 2005 г.). «Нейропротекция путем ингибирования матриксных металлопротеиназ на мышиной модели внутримозгового кровоизлияния». Мозг. 128 (Pt 7): 1622–33. Дои:10.1093 / мозг / awh489. PMID 15800021.
  8. ^ Vandooren J, Van den Steen PE, Opdenakker G (2013). «Биохимия и молекулярная биология желатиназы B или матричной металлопротеиназы-9 (MMP-9): следующее десятилетие». Критические обзоры в биохимии и молекулярной биологии. 48 (3): 222–72. Дои:10.3109/10409238.2013.770819. PMID 23547785. S2CID 33781725.
  9. ^ Van den Steen PE, Dubois B, Nelissen I., Rudd PM, Dwek RA, Opdenakker G (декабрь 2002 г.). «Биохимия и молекулярная биология желатиназы B или матричной металлопротеиназы-9 (MMP-9)». Критические обзоры в биохимии и молекулярной биологии. 37 (6): 375–536. Дои:10.1080/10409230290771546. PMID 12540195. S2CID 35833950.
  10. ^ Хиросе Й, Тиба К., Карасуги Т, Накадзима М, Кавагути Й, Миками И, Фуруичи Т, Мио Ф, Мияке А, Миямото Т, Одзаки К., Такахаси А, Мидзута Х, Кубо Т, Кимура Т, Танака Т, Тояма Ю. , Икегава S (май 2008 г.). «Функциональный полиморфизм THBS2, который влияет на альтернативный сплайсинг и связывание MMP, связан с грыжей поясничного диска». Американский журнал генетики человека. 82 (5): 1122–9. Дои:10.1016 / j.ajhg.2008.03.013. ЧВК 2427305. PMID 18455130.
  11. ^ Делкло С., Делакур С., Д'Орто М.П., ​​Бойер В., Лафума С., Харф А. (март 1996 г.). «Роль желатиназы B и эластазы в миграции полиморфноядерных нейтрофилов человека через базальную мембрану». Американский журнал респираторной клетки и молекулярной биологии. 14 (3): 288–95. Дои:10.1165 / ajrcmb.14.3.8845180. PMID 8845180.
  12. ^ Opdenakker G, Van den Steen PE, Dubois B, Nelissen I, Van Coillie E, Masure S, Proost P, Van Damme J (июнь 2001 г.). «Желатиназа B функционирует как регулятор и эффектор в биологии лейкоцитов». Журнал биологии лейкоцитов. 69 (6): 851–9. PMID 11404367.
  13. ^ Дюбуа Б., Старкс С., Пагенстчер А., Оорд Дж. В., Арнольд Б., Опденаккер Г. (август 2002 г.). «Дефицит желатиназы B защищает от эндотоксинового шока». Европейский журнал иммунологии. 32 (8): 2163–71. Дои:10.1002 / 1521-4141 (200208) 32: 8 <2163 :: AID-IMMU2163> 3.0.CO; 2-Q. PMID 12209628.
  14. ^ Форсайт П.А., Вонг Х., Лэнг Т.Д., Рьюкасл Н.Б., Моррис Д.Г., Музик Х., Леко К.Дж., Джонстон Р.Н., Брашер П.М., Сазерленд Г., Эдвардс Д.Р. (апрель 1999 г.). «Желатиназа-A (MMP-2), желатиназа-B (MMP-9) и матричная металлопротеиназа-1 мембранного типа (MT1-MMP) вовлечены в различные аспекты патофизиологии злокачественных глиом». Британский журнал рака. 79 (11–12): 1828–35. Дои:10.1038 / sj.bjc.6690291. ЧВК 2362801. PMID 10206300.
  15. ^ Vu TH, Shipley JM, Bergers G, Berger JE, Helms JA, Hanahan D, Shapiro SD, Senior RM, Werb Z (май 1998 г.). «ММР-9 / желатиназа B является ключевым регулятором ангиогенеза пластинки роста и апоптоза гипертрофических хондроцитов». Клетка. 93 (3): 411–22. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 81169-1. ЧВК 2839071. PMID 9590175.
  16. ^ Хейссиг Б., Хаттори К., Диас С., Фридрих М., Феррис Б., Хакетт Н. Р., Кристал Р. Г., Бесмер П., Лайден Д., Мур М. А., Верб З., Рафии С. (май 2002 г.). «Привлечение стволовых клеток и клеток-предшественников из ниши костного мозга требует высвобождения набора-лиганда, опосредованного MMP-9». Клетка. 109 (5): 625–37. Дои:10.1016 / s0092-8674 (02) 00754-7. ЧВК 2826110. PMID 12062105.
  17. ^ Buisson AC, Zahm JM, Polette M, Pierrot D, Bellon G, Puchelle E, Birembaut P, ​​Tournier JM (февраль 1996 г.). «Желатиназа B участвует в заживлении ран респираторного эпителия человека in vitro». Журнал клеточной физиологии. 166 (2): 413–26. Дои:10.1002 / (sici) 1097-4652 (199602) 166: 2 <413 :: aid-jcp20> 3.0.co; 2-a. PMID 8592002.
  18. ^ Мохан Р., Чинтала С.К., Юнг Дж. К., Вильяр В. В., МакКейб Ф., Руссо Л. А., Ли Ю., Маккарти Б. Э., Волленберг К. Р., Шут СП, Ван М., Велгус Г. Г., Шипли Дж. М., старший RM, Фини М.Э. (январь 2002 г.). «Матричная металлопротеиназа, желатиназа B (MMP-9) координирует и влияет на регенерацию эпителия». Журнал биологической химии. 277 (3): 2065–72. Дои:10.1074 / jbc.m107611200. PMID 11689563.
  19. ^ Кобаяши Т., Ким Х, Лю Х, Сугиура Х, Кохьяма Т, Фанг Q, Вэнь Ф.К., Абэ С., Ван Х, Аткинсон Дж. Дж., Шипли Дж. М., старший RM, Реннард С. И. (июнь 2014 г.). «Матричная металлопротеиназа-9 активирует TGF-β и стимулирует сокращение фибробластов коллагеновых гелей». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких. 306 (11): L1006-15. Дои:10.1152 / ajplung.00015.2014. ЧВК 4042193. PMID 24705725.
  20. ^ а б Tranchant I, Vera L, Czarny B, Amoura M, Cassar E, Beau F, Stura EA, Dive V (март 2014 г.). «Галогенное связывание контролирует селективность зондов FRET подложки для MMP-9». Химия и биология. 21 (3): 408–13. Дои:10.1016 / j.chembiol.2014.01.008. PMID 24583051.
  21. ^ Рамос-ДеСимоун Н., Хан-Дантона Е., Сипли Дж., Нагасе Х., Французский Д.Л., Куигли Дж. П. (май 1999 г.). «Активация матричной металлопротеиназы-9 (ММР-9) с помощью конвергентного каскада плазмин / стромелизин-1 усиливает инвазию опухолевых клеток». Журнал биологической химии. 274 (19): 13066–76. Дои:10.1074 / jbc.274.19.13066. PMID 10224058.
  22. ^ Боде В., Гомис-Рют FX, Стёклер В. (сентябрь 1993 г.). «Астацины, серрализины, змеиный яд и матриксные металлопротеиназы обладают идентичными средами связывания цинка (HEXXHXXGXXH и Met-turn) и топологиями, и их следует сгруппировать в общее семейство, метцинцины'". Письма FEBS. 331 (1–2): 134–40. Дои:10.1016 / 0014-5793 (93) 80312-I. PMID 8405391. S2CID 27244239.
  23. ^ Gomis-Rüth ​​FX, Gohlke U, Betz M, Knäuper V, Murphy G, López-Otín C, Bode W. (декабрь 1996 г.). «Рука помощи коллагеназы-3 (ММР-13): 2.7. Кристаллическая структура ее С-концевого гемопексиноподобного домена». Журнал молекулярной биологии. 264 (3): 556–66. Дои:10.1006 / jmbi.1996.0661. PMID 8969305.
  24. ^ Gruber BL, Sorbi D, French DL, Marchese MJ, Nuovo GJ, Kew RR, Arbeit LA (февраль 1996 г.). «Заметно повышенные уровни ММР-9 (желатиназы B) в сыворотке при ревматоидном артрите: потенциально полезный лабораторный маркер». Клиническая иммунология и иммунопатология. 78 (2): 161–71. Дои:10.1006 / клин.1996.0025. PMID 8625558.
  25. ^ Кларк А.В., Крекоски, Калифорния, Боу СС, Чепмен К.Р., Эдвардс Д.Р. (ноябрь 1997 г.). «Повышенная активность желатиназы A (MMP-2) и желатиназы B (MMP-9) в мозге человека после очаговой ишемии». Письма о неврологии. 238 (1–2): 53–6. Дои:10.1016 / s0304-3940 (97) 00859-8. PMID 9464653. S2CID 916260.
  26. ^ Morini M, Mottolese M, Ferrari N, Ghiorzo F, Buglioni S, Mortarini R, Noonan DM, Natali PG, Albini A (август 2000 г.). «Интегрин альфа 3 бета 1 связан с метастазированием клеток карциномы молочной железы, инвазией и активностью желатиназы B (MMP-9)». Международный журнал рака. 87 (3): 336–42. Дои:10.1002 / 1097-0215 ​​(20000801) 87: 3 <336 :: aid-ijc5> 3.3.co; 2-v. PMID 10897037.
  27. ^ Фарина А.Р., Маккей А.Р. (январь 2014 г.). «Желатиназа B / MMP-9 в патогенезе и прогрессировании опухолей». Рак. 6 (1): 240–96. Дои:10.3390 / раки6010240. ЧВК 3980597. PMID 24473089.
  28. ^ Zucker S, Lysik RM, DiMassimo BI, Zarrabi HM, Moll UM, Grimson R, Tickle SP, Docherty AJ (август 1995 г.). «Плазменный анализ желатиназы B: тканевый ингибитор комплексов металлопротеиназы при раке». Рак. 76 (4): 700–8. Дои:10.1002 / 1097-0142 (19950815) 76: 4 <700 :: help-cncr2820760426> 3.0.co; 2-5. PMID 8625169.
  29. ^ Groblewska M, Siewko M, Mroczko B, Szmitkowski M (апрель 2012 г.). «Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) и их ингибиторов (ТИМП) в развитии рака пищевода». Folia Histochemica et Cytobiologica. 50 (1): 12–9. Дои:10.5603 / fhc.2012.0002. PMID 22532131.
  30. ^ Ли М., Ян Г, Се Б., Бабу К., Хуан С. (февраль 2014 г.). «Изменения уровней матриксной металлопротеиназы-9 при прогрессировании фибрилляции предсердий». Журнал международных медицинских исследований. 42 (1): 224–30. Дои:10.1177/0300060513488514. PMID 24345823.
  31. ^ Ньюман К.М., Огата Й., Малон А.М., Иризарри Э., Ганди Р.Х., Нагасе Х., Тилсон М.Д. (август 1994 г.). «Идентификация матричных металлопротеиназ 3 (стромелизин-1) и 9 (желатиназа В) при аневризме брюшной аорты». Артериосклероз и тромбоз. 14 (8): 1315–20. Дои:10.1161 / 01.atv.14.8.1315. PMID 8049193.
  32. ^ Пио Р., Ли Дж. К., Шипли Дж. М., Курчи Дж. А., Мао Д., Зипорин С. Дж., Эннис Т. Л., Шапиро С. Д., старший RM, Томпсон Р. В. (июнь 2000 г.). «Направленное разрушение гена матриксной металлопротеиназы-9 (желатиназы B) подавляет развитие экспериментальных аневризм брюшной аорты». Журнал клинических исследований. 105 (11): 1641–9. Дои:10.1172 / jci8931. ЧВК 300851. PMID 10841523.
  33. ^ Lindeman JH, Abdul-Hussien H, van Bockel JH, Wolterbeek R, Kleemann R (апрель 2009 г.). «Клинические испытания доксициклина для ингибирования матриксной металлопротеиназы-9 у пациентов с аневризмой брюшной полости: доксициклин избирательно истощает нейтрофилы стенки аорты и цитотоксические Т-клетки». Тираж. 119 (16): 2209–16. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.108.806505. PMID 19364980.
  34. ^ Апурв Т.С., Бабу П.П., Мезе С., Гай П.П., Беду-Аддо Г., Мокенхаупт П.П. (июль 2015 г.). «Матричный полиморфизм металлопротеиназы-9 1562 C> T (rs3918242), связанный с защитой от плацентарной малярии». Американский журнал тропической медицины и гигиены. 93 (1): 186–8. Дои:10.4269 / ajtmh.14-0816. ЧВК 4497894. PMID 26013370.
  35. ^ Messmer, Elisabeth M .; фон Линденфельс, Виктория; Гарбе, Александра; Кампик, Ансельм (ноябрь 2016 г.). «Тестирование матриксной металлопротеиназы 9 при болезни сухого глаза с использованием коммерчески доступного иммуноанализа в месте оказания медицинской помощи». Офтальмология. 123 (11): 2300–2308. Дои:10.1016 / j.ophtha.2016.07.028. PMID 27665213.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • В МЕРОПЫ онлайн-база данных пептидаз и их ингибиторов: M10.009
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P14780 (Матриксная металлопротеиназа-9) на PDBe-KB.