WikiDer > Альфа-1 антитрипсин

Alpha-1 antitrypsin
СЕРПИНА1
Альфа-1-antitrypsin.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыСЕРПИНА1, A1A, A1AT, AAT, PI, PI1, PRO2275, alpha1AT, член 1 семейства серпинов, nNIF
Внешние идентификаторыOMIM: 107400 MGI: 891968 ГомолоГен: 20103 Генные карты: СЕРПИНА1
Расположение гена (человек)
Хромосома 14 (человек)
Chr.Хромосома 14 (человек)[1]
Хромосома 14 (человек)
Геномное расположение SERPINA1
Геномное расположение SERPINA1
Группа14q32.13Начните94,376,747 бп[1]
Конец94,390,693 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SERPINA1 202833 s в формате fs.png

PBB GE SERPINA1 211429 s на fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

5265

20703

Ансамбль

ENSG00000197249
ENSG00000277377

ENSMUSG00000071177

UniProt

P01009

Q00897
P07758

RefSeq (мРНК)

NM_009246

RefSeq (белок)

NP_033272
NP_001239498
NP_033269

Расположение (UCSC)Chr 14: 94.38 - 94.39 МбChr 12: 103.76 - 103.77 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Альфа-1 антитрипсин или α1-антитрипсин (A1AT, α1В, A1A, или AAT) это белок принадлежащий к серпин надсемейство. Он кодируется у человека СЕРПИНА1 ген. А ингибитор протеазы, он также известен как альфа1Ингибитор протеиназы (A1PI) или альфа1-антипротеиназа (A1AP), потому что он подавляет различные протеазы (не просто трипсин).[5] В более ранней биомедицинской литературе его иногда называли ингибитор трипсина в сыворотке крови (STI, устаревшая терминология), потому что его способность как ингибитор трипсина была характерной чертой его раннего изучения. Как вид ингибитор фермента, это защищает ткани от ферменты из воспалительный клетки, особенно нейтрофильная эластаза, и имеет контрольный диапазон в крови 0,9–2,3 г / л (в США референсный диапазон выражается в мг / дл или микромолях), но концентрация может многократно увеличиваться при острое воспаление.[6]

Когда кровь содержит недостаточное количество A1AT или функционально неисправный A1AT (например, в дефицит альфа-1 антитрипсина), эластаза нейтрофилов чрезмерно свободна для разрушения эластин, унижая эластичность из легкие, что приводит к респираторные осложнения, такие как хроническая обструктивная болезнь легких, у взрослых. Обычно A1AT покидает место своего происхождения, печень, и присоединяется к Систематическая циркуляция; дефектный A1AT может этого не делать, накапливаясь в печени, что приводит к цирроз либо у взрослых, либо у дети.

Помимо связывания с эластазой нейтрофилов, высвобождаемой воспалительными клетками, A1AT также связывается с эластазой, локализованной на поверхности клетки, и в этом случае эластаза не действует как фермент, а вместо этого действует, сигнализируя клеткам о необходимости передвижения.[7] Помимо клеток печени, A1PI продуцируется в костном мозге, лимфоцитарными и моноцитарными клетками лимфоидной ткани и клетками Панета кишечника.[8]

Инактивация A1AT ферментами, отличными от эластазы, из-за воспаления / инфекции вызывает остановку миграции Т-клеток именно в том месте, где существует патологический инсульт. Это предполагает роль α1PI не только в перемещении лимфоцитов по ткани, но и как следствие инфекции, основную роль в качестве дозорного устройства иммунной бдительности.[9]

A1AT - это как ингибитор эндогенной протеазы и экзогенный, используемый в качестве лекарства. В фармацевтический форма очищена от человеческая донорская кровь и продается под непатентованное название альфа1- ингибитор протеиназы (человеческий) и под различными торговыми названиями (включая Aralast NP, Glassia, Prolastin, Prolastin-C и Zemaira). Рекомбинантный версии также доступны, но в настоящее время используются в медицинские исследования больше, чем лекарство.

Функция

A1AT - это 52-кДа серпин И в лекарство, считается самым выдающимся серпином; условия α1-антитрипсин и ингибитор протеазы (пя) часто используются как взаимозаменяемые.

Большинство серпинов инактивируют ферменты привязав к ним ковалентно. Эти ферменты выделяются локально в относительно низких концентрациях, где они немедленно очищаются такими белками, как A1AT. в острофазовая реакциятребуется дальнейшее повышение, чтобы «ограничить» ущерб, нанесенный активированным нейтрофильные гранулоциты и их фермент эластаза, что разбивает соединительная ткань волокно эластин.

Помимо ограничения активности эластазы для ограничения деградации ткани, A1PI также действует, вызывая перемещение лимфоцитов через ткань, включая незрелые Т-клетки, через тимус, где незрелые Т-клетки созревают, чтобы стать иммунокомпетентными Т-клетками, которые высвобождаются в ткань для повышения иммунной реакции.[10]

Как все ингибиторы сериновой протеазы, A1AT имеет характеристику вторичная структура из бета-листы и альфа спирали. Мутации в этих областях могут привести к нефункциональным белкам, которые могут полимеризовать и накапливаются в печень (детский цирроз печени).

Роль в болезни

Антитрипсин альфа-1 (белый) с выделенной «петлей реактивного центра» (синий) и А-лист (голубой). (PDB: 1QLP)
Основная статья: Дефицит антитрипсина альфа-1

Нарушения этого белка включают: дефицит альфа-1 антитрипсина, аутосомно-кодоминантный наследственное заболевание при котором дефицит альфа-1-антитрипсина приводит к хроническому разрушению ткани без ингибирования. Это вызывает деградацию, особенно легочной ткани, и в конечном итоге приводит к характерным проявлениям эмфизема легких.[11] Доказательства показали[12] что сигаретный дым может привести к окислению метионин 358 из α1-антитрипсин (382 в предварительно обработанной форме, содержащей сигнальный пептид из 24 аминокислот), остаток, необходимый для связывания эластазы; Считается, что это один из основных механизмов, посредством которого курение сигарет (или пассивное курение) может привести к эмфиземе. Поскольку A1AT экспрессируется в печени, определенные мутации в ген кодирование белка может вызвать неправильную укладку и нарушение секреции, что может привести к цирроз печени.

Чрезвычайно редкая форма пя, названный пяПиттсбург, функционирует как антитромбин (родственный серпин) из-за мутации (Встретил358Arg). Сообщается, что один человек с этой мутацией умер от кровоточащий диатез.[13]

Биопсия печени покажет обильные PAS-положительные глобулы в перипортальных гепатоцитах.

Пациенты с ревматоидный артрит (RA) было обнаружено, что аутоантитела к карбамилированный форма A1AT в синовиальная жидкость. Это говорит о том, что A1AT может играть противовоспалительную или защитную роль вне легких. Эти антитела связаны с более тяжелым течением заболевания, могут наблюдаться за годы до начала заболевания и могут предсказывать развитие РА у артралгия пациенты. Следовательно, карбамилированный A1AT в настоящее время разрабатывается как антигенный биомаркер для РА.[14]

Номенклатура

Первоначально белок был назван «антитрипсин» из-за его способности связывать и необратимо инактивировать фермент. трипсин in vitro ковалентно. Трипсин, разновидность пептидаза, пищеварительный фермент, активный в двенадцатиперстная кишка и в другом месте.

Период, термин альфа-1 относится к поведению белка на электрофорез белков. При электрофорезе белковая составляющая крови разделяется на электрический ток. Есть несколько кластеры, первое существо альбумин, второй - альфа, третий бета и четвертый гамма (иммуноглобулины). Белки, не являющиеся альбумином, называются глобулины.

В альфа Область можно дополнительно разделить на две подобласти, обозначенные «1» и «2». Антитрипсин Альфа-1 является основным белок из альфа-глобулин 1 регион.

Другое используемое имя ингибитор альфа-1 протеиназы (α1-ПИ).

Генетика

В ген расположен на длинной руке хромосома 14 (14q32.1).

Более 100 различных вариантов α1-антитрипсин были описаны в различных популяциях. Северо-Западный Европейцы наиболее подвержены риску переноса одной из наиболее распространенных мутантных форм A1AT, мутации Z (Glu342Lys на M1A, rs28929474).[нужна цитата]

Биохимические свойства

A1AT представляет собой одноцепочечный гликопротеин, состоящий из 394 аминокислот в зрелой форме и проявляющий множество гликоформы. Три сайта N-связанных гликозилирования в основном снабжены так называемыми диантенными N-гликаны. Однако один конкретный сайт демонстрирует значительную неоднородность, поскольку трех- и даже четырехантенный N-гликаны может быть прикреплен к Аспарагин 107 (UniProtKB номенклатура аминокислот). Эти гликаны несут разное количество отрицательно заряженных сиаловых кислот; это вызывает неоднородность, наблюдаемую на нормальном A1AT при анализе изоэлектрическая фокусировка. Также было показано, что фукозилированные трехантенные N-гликаны обладают фукоза в рамках так называемого Сиалил Льюис x эпитоп, что могло бы дать это белок особые свойства распознавания белок-клетка. Сингл цистеин остаток A1AT в положении 256 (UniProtKB номенклатура) оказывается ковалентно связанным с бесплатным синглом цистеин по дисульфидный мостик.[15]

Анализ

Уровень A1AT в сыворотке чаще всего определяется путем добавления антитела, которое связывается с A1AT, а затем с использованием турбидиметрия для измерения количества A1AT. Другие методы обнаружения включают использование иммуноферментных анализов и радиальной иммунодиффузии.

Для определения A1AT используются различные аналитические методы. фенотип. Так как белок электрофорез неточно, фенотип A1AT анализируется изоэлектрическая фокусировка (IEF) в диапазоне pH 4,5-5,5, где белок мигрирует в геле в соответствии с его изоэлектрической точкой или зарядом в pH градиент.

Нормальный A1AT называется M, поскольку он мигрирует к центру такого геля IEF. Другие варианты менее функциональны и называются A-L и N-Z, в зависимости от того, проксимально они или дистальнее M-полосы. Наличие девиантных полос на ИЭФ может означать наличие дефицит альфа-1 антитрипсина. Поскольку количество идентифицированных мутаций превысило количество букв в алфавите, к самым последним открытиям в этой области были добавлены индексы, как в случае мутации Питтсбурга, описанной выше.

Поскольку у каждого человека есть два копии A1AT ген, а гетерозигота с двумя разными копиями гена может иметь две разные полосы, показывающие электрофокусировку, хотя гетерозигота с одним нулевым мутантом, который отменяет экспрессию гена, будет показывать только одну полосу.

В анализ крови результаты, результаты IEF обозначены как в пяММ, где пя означает ингибитор протеазы а «ММ» - рисунок полос этого пациента.

Альфа-1 антитрипсин уровни в крови зависят от генотип. Некоторые мутантные формы не могут правильно складываться и, таким образом, нацелены на разрушение в протеасома, в то время как другие имеют тенденцию полимеризовать, сохраняясь в эндоплазматический ретикулум. Уровни некоторых распространенных генотипов в сыворотке:

  • PiMM: 100% (нормальный)
  • PiMS: 80% нормального уровня A1AT в сыворотке.
  • PiSS: 60% нормального уровня A1AT в сыворотке.
  • ПиМЗ: 60% нормального уровня A1AT в сыворотке крови.
  • PiSZ: 40% нормального сывороточного уровня A1AT
  • PiZZ: 10-15% (тяжелая дефицит альфа-1 антитрипсина)
  • PiZ вызвано глутамат к лизин мутация в положении 342 (366 в предварительно обработанной форме)
  • PiS вызван глутамат к валин мутация в положении 264 (288 в предварительно обработанной форме)

Описаны и другие более редкие формы; Всего существует более 80 вариантов.

Медицинское использование

Альфа-1 антитрипсин
A1AT.png
Клинические данные
Торговые наименованияАраласт, Земайра, Глассия и др.[16]
AHFS/Drugs.comМонография
Данные лицензии
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту) [17]
  • НАС: ℞-только
  • ЕС: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.029.919 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC2001ЧАС3130N514О601S10
Молярная масса44324.65 г · моль−1
  (проверить)

Концентраты антитрипсина альфа-1 получают из плазма крови доноров крови. Соединенные штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило использование четырех препаратов альфа-1-антитрипсина, полученных из плазмы крови человека: проластина, земайры, глассии и араласта.[18][19][20][21][22][23] Эти продукты для внутривенной терапии A1AT могут стоить до 100 000 долларов в год на одного пациента.[24] Их вводят внутривенно в дозе 60 мг / кг 1 раз в неделю; более высокие дозы не дают дополнительных преимуществ, хотя их можно использовать в ожидании прерывания еженедельного приема, например, во время отпуска.[25]

Ингибитор альфа1-протеиназы (Respreeza) был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в августе 2015 года.[26] Он показан для поддерживающего лечения, чтобы замедлить прогрессирование эмфиземы у взрослых с документально подтвержденным тяжелым дефицитом ингибитора альфа-протеиназы (например, генотипы PiZZ, PiZ (ноль), Pi (ноль, ноль), PiSZ).[26] Пациенты должны получать оптимальное фармакологическое и нефармакологическое лечение и демонстрировать признаки прогрессирующего заболевания легких (например, прогнозируемый более низкий объем форсированного выдоха в секунду (ОФВ1), нарушение способности ходить или повышенное количество обострений) по оценке профессионального медицинского работника лечение дефицита ингибитора альфа-протеиназы.[26]

Наиболее частые побочные эффекты включают головокружение, головную боль, одышку (одышку) и тошноту.[26] Во время лечения наблюдались аллергические реакции, некоторые из которых были тяжелыми.[26]

Аэрозольно-усиленная терапия A1AT изучается.[когда?] Это включает вдыхание очищенного человеческого A1AT в легкие и захват A1AT в нижних дыхательных путях. Однако вдыхаемый A1AT может не достичь эластиновых волокон в легких, где происходит повреждение эластазы. Дальнейшие исследования в настоящее время продолжаются.[когда?][нужна цитата] Рекомбинантный Альфа-1-антитрипсин еще не доступен для использования в качестве лекарства, но находится в стадии разработки.[когда?]

История

Аксельссон и Laurell впервые исследовал возможность аллельный варианты A1AT, приведшие к заболеванию в 1965 г.[27]

Смотрите также

  • Альфа-1-антихимотрипсин, еще один серпин, который аналогичен защите организма от чрезмерного воздействия собственных воспалительных протеаз

использованная литература

  1. ^ а б c ENSG00000277377 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000197249, ENSG00000277377 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000071177 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Gettins PG (декабрь 2002 г.). «Строение, механизм и функции Серпина». Химические обзоры. 102 (12): 4751–804. Дои:10.1021 / cr010170. PMID 12475206.
  6. ^ Кушнер, Мацкевич А (1993). Реакция острой фазы: обзор. Гликопротеины острой фазы: молекулярная биология, биохимия и клиническое применение. CRC Press. С. 3–19.
  7. ^ Гутман О., Барановски Б.М., Шустер Р., Канер З., Фрейксо-Лима Г.С., Бахар Н., Мизрахи М.И., Брами И., Очайон Д.Е., Льюис ЕС (февраль 2015 г.). «Белок острой фазы α1-анти-трипсин: отвлечение вредных врожденных и адаптивных иммунных ответов от неаутентичных угроз». Клиническая и экспериментальная иммунология. 179 (2): 161–172. Дои:10.1111 / cei.12476. ЧВК 4298394. PMID 25351931.
  8. ^ Винклер И.Г., Хенди Дж., Кафлин П., Хорват А., Левеск Дж. П. (апрель 2005 г.). «Ингибиторы сериновой протеазы serpina1 и serpina3 подавляются в костном мозге во время мобилизации гематопоэтических предшественников». Журнал экспериментальной медицины. 201 (7): 1077–88. Дои:10.1084 / jem.20042299. ЧВК 2213124. PMID 15795238.
  9. ^ Ричлер Р., Форссманн В., Хеншлер Р. (июнь 2017 г.). «Текущие разработки в области мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников и их взаимодействия с нишами в костном мозге». Transfus Med Hemother. 44 (3): 151–164. Дои:10.1159/000477262. ЧВК 5473067. PMID 28626366.
  10. ^ Lapidot T, Petit I (сентябрь 2012 г.). «Современное понимание мобилизации стволовых клеток: роли хемокинов, протеолитических ферментов, молекул адгезии, цитокинов и стромальных клеток». Exp Hematol. 30 (9): 973–981. Дои:10.1016 / s0301-472x (02) 00883-4. PMID 12225788.
  11. ^ ДеМео Д.Л., Сильверман Е.К. (март 2004 г.). «Дефицит альфа1-антитрипсина. 2: генетические аспекты дефицита альфа (1) -антитрипсина: фенотипы и генетические модификаторы риска эмфиземы». Грудная клетка. 59 (3): 259–64. Дои:10.1136 / thx.2003.006502. ЧВК 1746953. PMID 14985567.
  12. ^ Таггарт С., Сервантес-Лореан Д., Ким Дж., МакЭлвейни Н. Г., Вер Н., Мосс Дж., Левин Р. Л. (сентябрь 2000 г.). «Окисление метионина 351 или метионина 358 в альфа-1-антитрипсине вызывает потерю антинейтрофильной эластазной активности». Журнал биологической химии. 275 (35): 27258–65. Дои:10.1074 / jbc.M004850200. PMID 10867014.
  13. ^ Оуэн М.С., Бреннан С.О., Льюис Дж. Х., Каррелл Р. У. (сентябрь 1983 г.). «Мутация антитрипсина в антитромбин. Альфа-1-антитрипсин Питтсбург (358 Met приводит к Arg), фатальное нарушение свертываемости крови». Медицинский журнал Новой Англии. 309 (12): 694–8. Дои:10.1056 / NEJM198309223091203. PMID 6604220.
  14. ^ Верхеул М.К., Йи А., Матрос А., Янссен Г.М., ван Веелен П.А., Драйфхаут Д.В., Тоес Р.Э., Малер М., Труу, Лос-Анджелес (июнь 2017 г.) «Идентификация карбамилированного альфа-1 анти-трипсина (A1AT) в качестве антигенной мишени анти-CarP антител у пациентов с ревматоидным артритом». Журнал аутоиммунитета. 80: 77–84. Дои:10.1016 / j.jaut.2017.02.008. PMID 28291659.
  15. ^ Коларич Д., Вебер А., Туречек П.Л., Шварц Х.П., Альтманн Ф. (июнь 2006 г.). «Комплексный гликопротеомный анализ человеческого альфа-1-антитрипсина и его зарядовых изоформ». Протеомика. 6 (11): 3369–80. Дои:10.1002 / pmic.200500751. PMID 16622833. S2CID 25498702.
  16. ^ «Ингибитор альфа-1-протеиназы, человек». Drugs.com. 4 мая 2020. Получено 11 мая 2020.
  17. ^ «Respreeza - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)». (emc). 10 октября 2018 г.. Получено 11 мая 2020.
  18. ^ «Араласт НП». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 22 июля 2017 г.. Получено 11 мая 2020.
  19. ^ «Араласт». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 22 июля 2017 г.. Получено 11 мая 2020.
  20. ^ "Глассия". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 22 июля 2017 г.. Получено 11 мая 2020.
  21. ^ «Проластин». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 5 марта 2018 г.. Получено 11 мая 2020.
  22. ^ «Проластин-С». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 21 сентября 2017 г.. Получено 11 мая 2020.
  23. ^ «Земайра». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 22 июля 2017 г.. Получено 11 мая 2020.
  24. ^ Алкинс С.А., О'Мэлли П. (март 2000 г.). «Должны ли системы здравоохранения платить за заместительную терапию у пациентов с дефицитом альфа (1) -антитрипсина? Критический обзор и анализ экономической эффективности». Грудь. 117 (3): 875–80. Дои:10.1378 / сундук.117.3.875. PMID 10713018.
  25. ^ Brantly, Mark L .; Lascano, Хорхе Э .; Шахмохаммади, Аббас (28.11.2018). «Внутривенная терапия альфа-1-антитрипсином при дефиците альфа-1-антитрипсина: текущее состояние доказательств». Хронические обструктивные болезни легких. 6 (1): 100–114. Дои:10.15326 / jcopdf.6.1.2017.0185. ЧВК 6373587. PMID 30775428.
  26. ^ а б c d е «Респриза ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 17 сентября 2018 г.. Получено 11 мая 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  27. ^ Axelsson U, Laurell CB (ноябрь 1965 г.). «Наследственные варианты сывороточного альфа-1-антитрипсина». Американский журнал генетики человека. 17 (6): 466–72. ЧВК 1932630. PMID 4158556.[нужна цитата]

дальнейшее чтение

внешние ссылки