WikiDer > Вортманнин

Wortmannin
Вортманнин
Wortmannin.svg
Идентификаторы
3D модель (JSmol)
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.112.065 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Свойства
C23ЧАС24О8
Молярная масса428.437 г · моль−1
Температура плавления От 238 до 242 ° C (от 460 до 468 ° F, от 511 до 515 K)
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить (что проверятьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Вортманнин, стероидный метаболит грибов Penicillium funiculosum, Talaromyces wortmannii, является неспецифическим, ковалентный ингибитор фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Имеет in vitro подавляющая концентрация (IC50) около 5 нМ, что делает его более сильным ингибитором, чем LY294002, еще один широко используемый Ингибитор PI3K. Он демонстрирует аналогичную эффективность in vitro для класс I, II, и III PI3K, хотя он также может ингибировать другие ферменты, связанные с PI3K, такие как mTOR, ДНК-PKcs, немного фосфатидилинозитол-4-киназы, киназа легкой цепи миозина (MLCK) и митоген-активированная протеинкиназа (MAPK) в высоких концентрациях [1],[2] Сообщалось также, что вортманнин ингибирует членов поло-подобная киназа семья с IC50 в том же диапазоне, что и для PI3K.[3] Период полураспада вортманнина в культуре ткани составляет около 10 минут из-за присутствия высокореактивного углерода C20, который также отвечает за его способность ковалентно инактивировать PI3K. Вортманнин - широко используемый клеточная биология реагент, который ранее использовался в исследованиях для ингибирования Ремонт ДНК, рецептор-опосредованного эндоцитоза и пролиферация клеток.[4][5]

Фосфоинозитид-3-киназа

Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) активирует важный сигнальный путь выживания клеток, и конститутивная активация наблюдается при раке яичников, головы и шеи, мочевыводящих путей, шейки матки и мелкоклеточного рака легких. Передача сигналов PI-3-K ослабляется фосфатазной активностью супрессора опухолей PTEN, который отсутствует в ряде случаев рака человека. Ингибирование PI-3-K дает возможность подавить основной сигнальный путь выживания раковых клеток и преодолеть действие важного супрессора удаленной опухоли, обеспечивая противоопухолевую активность и повышая чувствительность опухоли к широкому спектру лекарств.

Вортманнин - известный и мощный Ингибитор PI3K; как таковое, было показано, что он оказывает пагубное влияние на память и ухудшает способность к пространственному обучению.[6][нужна цитата]

Производные

Чтобы стабилизировать молекулу вортманнина, не теряя при этом ее терапевтического эффекта, из вортманнина были синтезированы многочисленные производные.[7]

PX-866

Один из них, PX-866 (теперь «Сонолисиб»), как было показано, является новым, мощным, необратимым ингибитором киназы PI-3 с эффективностью при пероральном введении. PX-866 был помещен в фазу 1 клинических испытаний Онкотиреон Компания.[8][9][10] План клинической разработки PX-866 включает как автономную, так и комбинированную терапию основных видов рака человека.[11] В 2010 году PX-866 начал 4 фазы II исследования солидных опухолей.[12] Компания предоставила обновленную информацию о своих испытаниях фазы 2 в июне 2012 года.[13] Результаты фазы 1 (с доцетакселом) опубликованы в августе 2013 г.[14] В июле 2014 года опубликованные результаты исследования фазы 2 (для НМРЛ) пришли к выводу: «Добавление PX-866 к доцетакселу не улучшило ВБП, частоту ответа или ОВ у пациентов с распространенным рефрактерным НМРЛ без предварительной молекулярной селекции».[15] В сентябре 2015 г. в качестве испытания фазы 2 для повторных глиобластома сообщил, что не соответствует своей основной конечной точке.[16]

использованная литература

  1. ^ Vanhaesebroeck B и другие., (2001) Синтез и функция 3-фосфорилированных липидов инозита. Анну Рев Биохим.
  2. ^ Ферби I и другие., 1996. Adv Exp Med Biol. PAF-индуцированная активация MAPK ингибируется вортманнином в нейтрофилах и макрофагах.
  3. ^ Лю И и другие., 2007. J. Biol Chem 282 (4): 2505-11 Поло-подобные киназы, ингибируемые вортманнином: место маркировки и последующие эффекты
  4. ^ Лю Ю., Шредер К. Р., Гай В., Коррал С., Феррис Д. К., Розенблюм Дж. С.. Вортманнин, широко используемый ингибитор фосфоинозитид-3-киназы, также сильно ингибирует поло-подобную киназу млекопитающих.. Chem Biol. 2005; 12: 99–107.
  5. ^ Сан-Хун Ким, Ён-У Чан, Патрик Хван, Хён-Юнг Ким, Ги-Ён Хан и Чан-Вха Ким; Рено-защитный эффект ингибитора фосфоинозитид-3-киназы вортманнина на индуцированную стрептозотоцином протеинурию почек у крыс; Exp Mol Med. 2012 31 января; 44 (1): 45–51.
  6. ^ Молекулярная психиатрия (2003) 8, 217–224; Фосфатидилинозитол-3-киназа: молекула, опосредующая BDNF-зависимое формирование пространственной памятиM Mizuno
  7. ^ Открытие PX-866: Молекулярная фармакология и противоопухолевая активность PX-866, нового ингибитора передачи сигналов фосфоинозитид-3-киназы, Nathan T. Ihle et al., Mol Cancer Ther. 2004; 3: 763-772.
  8. ^ Howes, AL; Chiang, GG; Ланг, ES; Хо, CB; Powis, G; Вуори, К; Авраам, RT (2007). «Ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы, PX-866, является мощным ингибитором подвижности и роста раковых клеток в трехмерных культурах». Молекулярная терапия рака. 6 (9): 2505–14. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0698. PMID 17766839.
  9. ^ PX-866 Июнь 2010 г.
  10. ^ Номер клинического исследования NCT00726583 для "Фаза I испытания перорального PX-866" на ClinicalTrials.gov
  11. ^ Онкотиреон начинает фазу 1 испытания ракового соединения PX-866. 17.06.2008 Новости мира науки
  12. ^ «ONTY начинает программу испытаний в четыре этапа II со своим оральным ингибитором PI3K». 4 ноя 2010.
  13. ^ Oncothyreon объявляет о презентации клинических данных PX-866 на ежегодном собрании Американской ассоциации клинической онкологии. Июнь 2012 г.
  14. ^ Многоцентровое исследование фазы 1 PX-866 в комбинации с доцетакселом у пациентов с запущенными солидными опухолями
  15. ^ Леви, B; Спира, А; Беккер, Д; Эванс, Т; Шнадиг, я; Камидж, ДР; Bauman, JE; Хаусман, Д; Уокер, L; Nemunaitis, J; Рудин, СМ; Халмос, В; Боулз, DW (2014). «Рандомизированное испытание фазы 2 доцетаксела с PX-866, необратимым пероральным ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы или без него, у пациентов с рецидивным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого». J Торак Онкол. 9 (7): 1031–5. Дои:10.1097 / JTO.0000000000000183. PMID 24926548.
  16. ^ Питц, МВт; Эйзенхауэр, EA; MacNeil, MV; Тиссен, В; Иасоу, JC; Макдональд, Д.Р .; Eisenstat, DD; Какуману, А.С.; Салим, М; Chalchal, H; Сквайр, Дж; Tsao, MS; Камель-Рейд, S; Banerji, S; Вт, Д; Пауэрс, Дж; Hausman, DF; Мейсон, WP (2015). «Фаза II исследования PX-866 при рецидивирующей глиобластоме». Нейро Онкол. 17 (9): 1270–4. Дои:10.1093 / neuonc / nou365. ЧВК 4588751. PMID 25605819.

внешние ссылки