WikiDer > Фактор роста эндотелия сосудов С

Vascular endothelial growth factor C
VEGFC
Белок VEGFC PDB 2X1W.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыVEGFC, Flt4-L, LMPH1D, VRP, фактор роста эндотелия сосудов C, LMPHM4
Внешние идентификаторыOMIM: 601528 MGI: 109124 ГомолоГен: 3962 Генные карты: VEGFC
Расположение гена (человек)
Хромосома 4 (человек)
Chr.Хромосома 4 (человек)[1]
Хромосома 4 (человек)
Геномное расположение VEGFC
Геномное расположение VEGFC
Группа4q34.3Начинать176,683,538 бп[1]
Конец176,792,922 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE VEGFC 209946 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7424

22341

Ансамбль

ENSG00000150630

ENSMUSG00000031520

UniProt

P49767

P97953

RefSeq (мРНК)

NM_005429

NM_009506

RefSeq (белок)

NP_005420

NP_033532

Расположение (UCSC)Chr 4: 176.68 - 176.79 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Фактор роста эндотелия сосудов С (VEGF-C) это белок это член фактор роста тромбоцитов / фактор роста эндотелия сосудов (PDGF / VEGF) семейство. Он кодируется у человека VEGFC ген, который расположен на хромосоме 4q34.[4]

Функции

Основная функция VEGF-C - способствовать росту лимфатические сосуды (лимфангиогенез). Он действует на лимфатический эндотелиальный клетки (LEC) в первую очередь через рецептор VEGFR-3 содействие выживанию, росту и миграции. Он был открыт в 1996 году в качестве лиганда орфанного рецептора VEGFR-3.[5] Вскоре после этого было показано, что он является специфическим фактором роста лимфатических сосудов в различных моделях.[6][7] Однако, помимо воздействия на лимфатические сосуды, он также может способствовать росту кровеносных сосудов и регулировать их проницаемость. Воздействие на кровеносные сосуды может быть опосредовано его первичным рецептором VEGFR-3.[8] или его вторичный рецептор VEGFR-2. Помимо сосудистых мишеней, VEGF-C также важен для развития нервной системы.[9] и регулирование артериального давления.[10] Было высказано предположение, что VEGFC является морфогеном, но не хемотаксическим фактором предшественников лимфатических эндотелиальных клеток.[11]

Было высказано предположение, что VEGFC может образовывать Паттерны Тьюринга регулировать лимфангиогенез в данио эмбрион, взаимодействуя с коллаген I и MMP2 .[12]

Биосинтез

VEGF-C представляет собой димерный секретируемый белок, который подвергается сложному протеолитическому созреванию, что приводит к множественным процессинговым формам. После перевод, VEGF-C состоит из трех доменов: центрального гомологического домена VEGF (VHD), N-концевого домена (пропептид) и C-концевого домена (пропептида).[13] Он называется «нерасщепленный VEGF-C» и имеет размер приблизительно 58 кДа. Первое расщепление (которое происходит уже до секреции) происходит между VHD и C-концевым доменом и опосредуется пропротеин конвертазы.[14] Однако полученный белок по-прежнему удерживается дисульфидные связи и остается неактивным (хотя уже может связывать VEGFR-3).[15] Эта форма называется «промежуточной формой» или про-VEGF-C и состоит из двух полипептидных цепей 29 и 31 кДа. Чтобы активировать VEGF-C, должно произойти второе расщепление между N-концевым пропептидом и VHD. Это расщепление может быть выполнено либо ADAMTS3,[15] плазмин,[16] KLK3 /PSA или же катепсин D.[17] По мере прогрессирования созревания сродство VEGF-C как к VEGFR-2, так и к VEGFR-3 увеличивается, и только полностью обработанные зрелые формы VEGF-C обладают значительным сродством к VEGFR-2.[13]

Связь с VEGF-D

Ближайшим структурным и функциональным родственником VEGF-C является VEGF-D.[18] Однако, по крайней мере, у мышей VEGF-C абсолютно необходим для развития лимфатическая система,[19] тогда как в VEGF-D нет необходимости.[20] Верно ли это для людей, неизвестно, потому что существуют серьезные различия между человеческим и мышиным VEGF-D.[21]

Актуальность болезни

В меньшинстве лимфедема пациенты, состояние вызвано мутациями в гене VEGFC[22] и VEGF-C является потенциальным средством лечения лимфедема,[23][24] даже если основная молекулярная причина чаще появляется в VEGF-рецептор-3 вместо самого VEGF-C.[25] Потому что в Болезнь Милроя (Наследственная лимфедема I типа), мутирован только один аллель, не все молекулы VEGFR-3 нефункциональны, и считается, что большое количество VEGF-C может компенсировать мутированные нефункциональные рецепторы за счет увеличения уровней передачи сигналов оставшиеся функциональные рецепторы.[26] Поэтому VEGF-C разработан как лекарство от лимфедемы под названием лимфактин.[27] Также косвенно VEGF-C может быть ответственным за наследственную лимфедему. Синдром Хеннекама может быть результатом неспособности мутировавшего CCBE1 чтобы помочь ADAMTS3 протеаза в активации VEGF-C.[15] В то время как недостаток VEGF-C приводит к лимфедему, продукция VEGF-C участвует в лимфангиогенезе опухоли и метастаз. Экспрессия VEGF-C опухолями индуцирует пери-опухолевый и внутриопухолевый лимфангиогенез, что сильно способствует метастатическому распространению опухолевых клеток.[28][29] VEGF-C в первую очередь стимулирует лимфангиогенез, активируя VEGFR-3, но при определенных условиях он также может действовать непосредственно на кровеносные сосуды, способствуя ангиогенезу опухоли.[8][30]

Эволюция

В PDGF семейство настолько тесно связано с семейством VEGF, что их иногда объединяют в семейство PDGF / VEGF. У беспозвоночных молекулы из этого семейства нелегко отличить друг от друга и все вместе называются PVF (PDGF / VEGF-подобные факторы роста.[31] Сравнение человеческих VEGF с этими PVF позволяет сделать выводы о структуре предковых молекул, которые кажутся более близкими к сегодняшнему лимфангиогенному VEGF-C, чем к другим членам семейства VEGF, и, несмотря на их большое эволюционное расстояние, все еще могут взаимодействовать с рецепторы человеческого VEGF. ПВФ в Drosophila melanogaster есть функции для миграции гемоциты[32] и PVF в медузах Podocoryne carnea для развития щупалец и желудочно-сосудистого аппарата.[33] Однако функция PVF-1 нематоды Caenorhabditis elegans неизвестно[31]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000150630 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ Паавонен К., Хорелли-Куйтунен Н., Чилов Д., Кукк Э., Пеннанен С., Каллиониеми О.П. и др. (Март 1996 г.). «Новые гены фактора роста эндотелия сосудов человека VEGF-B и VEGF-C локализуются в хромосомах 11q13 и 4q34 соответственно». Тираж. 93 (6): 1079–82. Дои:10.1161 / 01.CIR.93.6.1079. PMID 8653826.
  5. ^ Жуков В., Паюсола К., Кайпайнен А., Чилов Д., Лахтинен И., Кукк Е. и др. (Январь 1996 г.). «Новый фактор роста эндотелия сосудов, VEGF-C, является лигандом для тирозинкиназ рецепторов Flt4 (VEGFR-3) и KDR (VEGFR-2)». Журнал EMBO. 15 (2): 290–98. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00359.x. ЧВК 449944. PMID 8617204.
  6. ^ Oh SJ, Jeltsch MM, Birkenhäger R, McCarthy JE, Weich HA, Christ B, et al. (Август 1997 г.). «VEGF и VEGF-C: специфическая индукция ангиогенеза и лимфангиогенеза в дифференцированной хориоаллантоисной мембране птиц». Биология развития. 188 (1): 96–109. Дои:10.1006 / dbio.1997.8639. PMID 9245515.
  7. ^ Jeltsch M, Kaipainen A, Joukov V, Meng X, Lakso M, Rauvala H, et al. (Май 1997 г.). «Гиперплазия лимфатических сосудов у трансгенных мышей VEGF-C». Наука. 276 (5317): 1423–5. Дои:10.1126 / science.276.5317.1423. PMID 9162011. S2CID 21835142.
  8. ^ а б Таммела Т., Заркада Г., Валлгард Э., Муртомаки А., Сухтинг С., Вирзениус М. и др. (Июль 2008 г.). «Блокирование VEGFR-3 подавляет ангиогенное разрастание и образование сосудистой сети». Природа. 454 (7204): 656–60. Bibcode:2008Натура.454..656Т. Дои:10.1038 / природа07083. PMID 18594512. S2CID 2251527.
  9. ^ Ле Бра Б., Бараллобре М.Дж., Хомман-Людие Дж., Нью-Йорк А., Винс С., Таммела Т. и др. (Март 2006 г.). «VEGF-C является трофическим фактором для нейральных предшественников в эмбриональном мозге позвоночных». Природа Неврология. 9 (3): 340–8. Дои:10.1038 / nn1646. PMID 16462734. S2CID 24197350.
  10. ^ Махник А., Нойхофер В., Янч Дж., Дальманн А., Таммела Т., Махура К. и др. (Май 2009 г.). «Макрофаги регулируют зависящий от соли объем и кровяное давление с помощью механизма буферизации, зависимого от фактора роста С сосудистого эндотелия». Природа Медицина. 15 (5): 545–52. Дои:10,1038 / нм 1960. PMID 19412173. S2CID 10526891.
  11. ^ Вертхайм К.Ю., Рус Т. (апрель 2017 г.). «Математическая модель лимфангиогенеза в эмбрионе рыбок данио». Вестник математической биологии. 79 (4): 693–737. Дои:10.1007 / s11538-017-0248-7. ЧВК 5501200. PMID 28233173.
  12. ^ Вертхайм К.Ю., Рус Т. (апрель 2019 г.). "Может ли VEGFC формировать паттерны Тьюринга у эмбрионов рыбок данио?". Вестник математической биологии. 81 (4): 1201–1237. Дои:10.1007 / s11538-018-00560-2. ЧВК 6397306. PMID 30607882.
  13. ^ а б Жуков В., Сорса Т., Кумар В., Елч М., Клаессон-Уэлш Л., Цао Ю. и др. (Июль 1997 г.). «Протеолитический процессинг регулирует рецепторную специфичность и активность VEGF-C». Журнал EMBO. 16 (13): 3898–911. Дои:10.1093 / emboj / 16.13.3898. ЧВК 1170014. PMID 9233800.
  14. ^ Зигфрид Дж., Басак А., Кромлиш Дж. А., Бенджаннет С., Марцинкевич Дж., Кретьен М. и др. (Июнь 2003 г.). «Секреторный пропротеин конвертирует фурин, PC5 и PC7, активируя VEGF-C для индукции туморогенеза». Журнал клинических исследований. 111 (11): 1723–32. Дои:10.1172 / JCI17220. ЧВК 156106. PMID 12782675.
  15. ^ а б c Jeltsch M, Jha SK, Tvorogov D, Anisimov A, Leppänen VM, Holopainen T, et al. (Май 2014 г.). «CCBE1 усиливает лимфангиогенез через дезинтегрин A и металлопротеазу с опосредованной тромбоспондиновыми мотивами-3 активацией фактора роста эндотелия сосудов-C». Тираж. 129 (19): 1962–71. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.113.002779. PMID 24552833.
  16. ^ Макколл Б.К., Болдуин М.Э., Руфейл С., Фриман С., Мориц Р.Л., Симпсон Р.Дж. и др. (Сентябрь 2003 г.). «Плазмин активирует лимфангиогенные факторы роста VEGF-C и VEGF-D». Журнал экспериментальной медицины. 198 (6): 863–8. Дои:10.1084 / jem.20030361. ЧВК 2194198. PMID 12963694.
  17. ^ Jha SK, Rauniyar K, Chronowska E, Mattonet K, Maina EW, Koistinen H, et al. (Май 2019 г.). «KLK3 / PSA и катепсин D активируют VEGF-C и VEGF-D». eLife. 8: –44478. Дои:10.7554 / eLife.44478. ЧВК 6588350. PMID 31099754.
  18. ^ Ахен М.Г., Елч М., Кукк Э., Мякинен Т., Витали А., Уилкс А.Ф. и др. (Январь 1998 г.). «Фактор роста эндотелия сосудов D (VEGF-D) является лигандом тирозинкиназ, рецептор 2 VEGF (Flk1) и рецептор 3 VEGF (Flt4)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (2): 548–53. Bibcode:1998ПНАС ... 95..548А. Дои:10.1073 / пнас.95.2.548. ЧВК 18457. PMID 9435229.
  19. ^ Карккайнен М.Дж., Хайко П., Сайнио К., Партанен Дж., Тайпале Дж., Петрова Т.В. и др. (Январь 2004 г.). «Фактор роста эндотелия сосудов С необходим для прорастания первых лимфатических сосудов из вен эмбриона». Иммунология природы. 5 (1): 74–80. Дои:10.1038 / ni1013. PMID 14634646. S2CID 22078757.
  20. ^ Болдуин М.Э., Халфорд М.М., Руфейл С., Уильямс Р.А., Хиббс М.Л., Грааль Д. и др. (Март 2005 г.). «Фактор роста эндотелия сосудов D необходим для развития лимфатической системы». Молекулярная и клеточная биология. 25 (6): 2441–9. Дои:10.1128 / MCB.25.6.2441-2449.2005. ЧВК 1061605. PMID 15743836.
  21. ^ Болдуин, ME, Catimel B, Nice EC, Roufail S, Hall NE, Stenvers KL, et al. (Июнь 2001 г.). «Специфичность связывания рецептора фактором роста эндотелия сосудов d у мышей и людей различна». Журнал биологической химии. 276 (22): 19166–71. Дои:10.1074 / jbc.M100097200. PMID 11279005. S2CID 41677159.
  22. ^ Бальбоа-Бельтран Э., Фернандес-Сеара М.Дж., Перес-Муньузури А., Лаго Р., Гарсия-Маган С., Коус М.Л. и др. (Июль 2014 г.). «Новая стоп-мутация в гене фактора роста эндотелия сосудов С (VEGFC) приводит к болезни Милроя». Журнал медицинской генетики. 51 (7): 475–8. Дои:10.1136 / jmedgenet-2013-102020. PMID 24744435. S2CID 6613861.
  23. ^ Энхольм Б., Карпанен Т., Йельч М., Кубо Х., Стенбак Ф., Прево Р. и др. (Март 2001 г.). «Аденовирусная экспрессия фактора роста эндотелия сосудов-С индуцирует лимфангиогенез в коже». Циркуляционные исследования. 88 (6): 623–9. Дои:10.1161 / 01.RES.88.6.623. PMID 11282897. S2CID 28806663.
  24. ^ Honkonen KM, Visuri MT, Tervala TV, Halonen PJ, Koivisto M, Lähteenvuo MT и др. (Май 2013). «Перенос лимфатических узлов и лечение перинодальным лимфатическим фактором роста лимфедемы». Анналы хирургии. 257 (5): 961–7. Дои:10.1097 / SLA.0b013e31826ed043. PMID 23013803. S2CID 2042145.
  25. ^ Бруйяр П., Бун Л., Виккула М. (март 2014 г.). «Генетика лимфатических аномалий». Журнал клинических исследований. 124 (3): 898–904. Дои:10.1172 / JCI71614. ЧВК 3938256. PMID 24590274.
  26. ^ Карккайнен М.Дж., Сааристо А., Юссила Л., Карила К.А., Лоуренс Е.К., Паюсола К. и др. (Октябрь 2001 г.). «Модель генной терапии наследственной лимфедемы человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (22): 12677–82. Bibcode:2001PNAS ... 9812677K. Дои:10.1073 / pnas.221449198. ЧВК 60113. PMID 11592985.
  27. ^ Herantis Pharma (21 июля 2014 г.). «Лимфактин® от лимфедемы». Отсутствует или пусто | url = (помощь)
  28. ^ Скобе М., Хавигорст Т., Джексон Д.Г., Прево Р., Джейнс Л., Веласко П. и др. (Февраль 2001 г.). «Индукция лимфангиогенеза опухоли с помощью VEGF-C способствует метастазированию рака груди». Природа Медицина. 7 (2): 192–8. Дои:10.1038/84643. PMID 11175850. S2CID 26090359.
  29. ^ Mandriota SJ, Jussila L, Jeltsch M, Compagni A, Baetens D, Prevo R и др. (Февраль 2001 г.). «Лимфангиогенез, опосредованный фактором роста эндотелия сосудов С, способствует метастазированию опухоли». Журнал EMBO. 20 (4): 672–82. Дои:10.1093 / emboj / 20.4.672. ЧВК 145430. PMID 11179212.
  30. ^ Творогов Д., Анисимов А., Чжэн В., Леппянен В.М., Таммела Т., Лауринавичюс С. и др. (Декабрь 2010 г.). «Эффективное подавление образования сосудистой сети за счет комбинации антител, блокирующих связывание лиганда VEGFR и димеризацию рецептора». Раковая клетка. 18 (6): 630–40. Дои:10.1016 / j.ccr.2010.11.001. PMID 21130043.
  31. ^ а б Tarsitano M, De Falco S, Colonna V, McGhee JD, Persico MG (февраль 2006 г.). «Ген pvf-1 C. elegans кодирует PDGF / VEGF-подобный фактор, способный связывать рецепторы VEGF млекопитающих и индуцировать ангиогенез». Журнал FASEB. 20 (2): 227–33. Дои:10.1096 / fj.05-4147com. PMID 16449794. S2CID 31963203.
  32. ^ Heino TI, Kärpänen T., Wahlström G, Pulkkinen M, Eriksson U, Alitalo K, Roos C (ноябрь 2001 г.). «Гомолог рецептора VEGF дрозофилы экспрессируется в гемоцитах». Механизмы развития. 109 (1): 69–77. Дои:10.1016 / S0925-4773 (01) 00510-X. PMID 11677054. S2CID 14074572.
  33. ^ Зайпель К., Эберхардт М., Мюллер П., Пеша Э., Янце Н., Шмид В. (октябрь 2004 г.). «Гомологи фактора роста и рецептора эндотелия сосудов, VEGF и VEGFR, у медузы Podocoryne carnea». Динамика развития. 231 (2): 303–12. Дои:10.1002 / dvdy.20139. PMID 15366007. S2CID 42930371.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P49767 (Фактор роста эндотелия сосудов C) на PDBe-KB.