WikiDer > Кладрибин - Википедия

Cladribine - Wikipedia
Кладрибин
Cladribine.svg
Клинические данные
Торговые наименованияЛеустатин, Мавенклад и др.[1]
AHFS/Drugs.comМонография
MedlinePlusa693015
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D
  • нас: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		Внутривенно, подкожный (жидкость), устно (планшет)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность100% (i.v.); От 37 до 51% (устно)[2]
Связывание с белками25% (диапазон 5-50%)[3]
МетаболизмВ основном через внутриклеточный киназы; 15-18% выводится в неизмененном виде[3]
Устранение период полураспадаКонечный период полувыведения: примерно 10 часов после внутривенной инфузии и подкожной болюсной инъекции.[3]
ЭкскрецияМочевой[3]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.164.726 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC10ЧАС12ClN5О3
Молярная масса285.69 г · моль−1
3D модель (JSmol)
  (проверять)

Кладрибин, продается под торговой маркой Леустатин среди прочего, это лекарство, используемое для лечения волосатоклеточный лейкоз (HCL, лейкемический ретикулоэндотелиоз), В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз и Ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS).[4][5] Его химическое название - 2-хлор-2'-дезоксиаденозин (2CdA).

Как аналог пурина, это синтетический химиотерапевтический агент, нацеленный на лимфоциты и избирательно подавляющий иммунную систему. Химически он имитирует нуклеозид аденозин. Однако, в отличие от аденозина, он относительно устойчив к расщеплению ферментом. аденозиндезаминаза, что заставляет его накапливаться в клетках и мешать способности клетки обрабатывать ДНК. Кладрибин поглощается клетками через транспортер. Попав внутрь клетки кладрибин активируется в основном в лимфоцитах, когда он трифосфорилируется ферментом. дезоксиаденозинкиназа (dCK). Различные фосфатазы дефосфорилируют кладрибин. Активированный, трифосфорилированный кладрибин включается в митохондриальную и ядерную ДНК, что вызывает апоптоз. Неактивированный кладрибин быстро удаляется из всех остальных клеток. Это означает, что потеря нецелевых клеток очень мала.[4][6]

Медицинское использование

Кладрибин используется в качестве терапии первой и второй линии при симптоматических заболеваниях. волосатоклеточный лейкоз и для В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз и вводится путем внутривенной или подкожной инфузии.[5][7]

С 2017 года кладрибин одобрен как пероральный препарат (таблетка 10 мг) для лечения RRMS в Европе, ОАЭ, Аргентине, Чили, Канаде и Австралии. Разрешение на продажу RRMS и SPMS в США был получен в марте 2019 года.[8][9]

Некоторые исследователи использовали парентеральный состав перорально для лечения пациентов с HCL. Важно отметить, что примерно 40% кладрибина перорально биодоступно. Он используется, часто в сочетании с другими цитотоксическими агентами, для лечения различных видов гистиоцитоз, включая Болезнь Эрдхейма-Честера[10] и Гистиоцитоз из клеток Лангерганса,[11]

Кладрибин может нанести вред плоду при введении беременной женщине и внесен в список FDA как Категория беременности D; Безопасность и эффективность у детей не установлены.[7]

Побочные эффекты

Инъекционный кладрибин подавляет способность организма вырабатывать новые лимфоциты, естественные клетки-киллеры и нейтрофилы (называется миелосупрессия); данные исследований HCL показали, что около 70% людей, принимавших препарат, имели меньше лейкоцитов и примерно у 30% развились инфекции, и некоторые из них прогрессировали до септический шок; около 40% людей, принимавших препарат, имели меньше красные кровяные тельца и стал сильно анемичный; и около 10% людей слишком мало тромбоциты.[7]

При дозировке, использованной для лечения HCL в двух клинических испытаниях, у 16% людей была сыпь, а у 22% - тошнота, тошнота обычно не приводила к рвоте.[7]

Для сравнения, при рассеянном склерозе кладрибин связан с 6% -ной скоростью тяжелого подавления лимфоцитов (лимфопения) (уровни ниже 50% от нормы). Другие частые побочные эффекты включают головную боль (75%), боль в горле (56%), простуду (42%) и тошноту (39%).[12]

Механизм действия

Как аналог пурина, он проникает в быстро пролиферирующие клетки, такие как лимфоциты, для включения в синтез ДНК. В отличие от аденозина кладрибин имеет молекулу хлора в положении 2, что делает его частично устойчивым к разрушению аденозиндезаминазой (ADA). В клетках он фосфорилируется до токсичной формы, дезоксиаденозинтрифосфата, под действием фермента дезоксицитидинкиназы (DCK). Затем эта молекула включается в путь синтеза ДНК, где вызывает разрыв цепи. За этим следует активация фактора транскрипции p53, высвобождение цитохрома с из митохондрий и возможная запрограммированная гибель клеток (апоптоз).[13] Этот процесс происходит примерно через 2 месяца с пиковым уровнем клеточного истощения через 4-8 недель после лечения.[14]

Внутри пула лимфоцитов кладрибин нацелен на В-клетки больше, чем на Т-клетки. И HCL, и B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз являются типами B-клеточного рака крови. При РС его эффективность может быть связана с его способностью эффективно истощать В-клетки, в частности В-клетки памяти.[15] В ключевой фазе 3 клинического испытания кладрибина для перорального применения при РС, CLARITY, кладрибин избирательно истощал 80% периферических В-клеток по сравнению с 40-50% всех Т-клеток.[16] Совсем недавно было показано, что кладрибин вызывает долгосрочное избирательное подавление определенных подтипов В-клеток, особенно В-клеток памяти.[17]

Другое семейство ферментов, семейство 5´ нуклеотидазы (5NCT), также способно дефосфорилировать кладрибин, делая его неактивным. Наиболее важным подтипом этой группы является 5NCT1A, который является цитозольным активным и специфичным для аналогов пурина. Когда экспрессия гена DCK выражается как соотношение с 5NCT1A, клетки с наивысшими соотношениями являются В-клетками, особенно зародышевым центром и наивными В-клетками.[17] Это снова помогает объяснить, какие В-клетки более уязвимы для апоптоза, опосредованного кладрибином.

Хотя кладрибин является селективным в отношении В-клеток, долгосрочное подавление В-клеток памяти, которое может способствовать его эффекту при РС, не объясняется экспрессией гена или белка. Вместо этого кладрибин разрушает весь отдел В-клеток. Однако в то время как наивные В-клетки быстро перемещаются из лимфоидных органов, пул В-клеток памяти очень медленно репопуляция из костного мозга.

История

Эрнест Бейтлер и Деннис А. Карсон учился дефицит аденозиндезаминазы и признали, что, поскольку недостаток аденозиндезаминазы приводит к разрушению лимфоцитов B-клеток, лекарство, предназначенное для ингибирования аденозиндезаминазы, может быть полезным при лимфомах. Затем Карсон синтезировал кладрибин, и в ходе клинических исследований в Scripps, начиная с 1980-х годов, Бейтлер проверил его в качестве внутривенного вливания и обнаружил, что он особенно полезен для лечения лейкемии волосатых клеток (HCL). Ни одна фармацевтическая компания не была заинтересована в продаже препарата, потому что HCL был орфанной болезнью, поэтому лаборатория Бейтлера синтезировала его, упаковала и поставила в аптеку больницы; лаборатория также разработала тест для контроля уровня в крови. Это было первое лечение, которое привело к длительной ремиссии HCL, которая ранее не поддавалась лечению.[18]:14–15

В феврале 1991 года Скриппс начал сотрудничество с Джонсон и Джонсон чтобы вывести на рынок кладрибин для внутривенного введения, и к декабрю того же года J&J подала NDA; кладрабин был одобрен FDA в 1993 году для HCL в качестве орфанный препарат,[19] и был одобрен в Европе позже в том же году.[20]:2

Препарат для подкожного введения был разработан в Швейцарии в начале 1990-х годов, а в 2000-х годах он был коммерциализирован компанией Lipomed GmbH.[20]:2[21]

Рассеянный склероз

В середине 1990-х годов Бейтлер в сотрудничестве с Джеком Сайпом, неврологом из Скриппса, провел несколько клинических испытаний, изучающих полезность кладрибина при рассеянном склерозе, основываясь на его иммуносупрессивном действии. Понимание Сайпом РС и интерес Бейтлера к РС из-за того, что он был у его сестры, привели к очень продуктивному сотрудничеству.[18]:17[22] Орто-Клиникал, дочерняя компания J&J, подала NDA на кладрибин для лечения РС в 1997 году, но отозвала его в конце 1990-х годов после того, как обсуждение с FDA показало, что потребуется больше клинических данных.[23][24]

Ivax приобрел права на пероральное введение кладрибина для лечения рассеянного склероза от Скриппса в 2000 г.[25] и стал партнером Serono в 2002 году.[24] Ivax был приобретен Тева в 2006 г.[26][27] и Merck KGaA приобрела контроль над фармацевтическим бизнесом Serono в 2006 году.[28]

Пероральная форма препарата с циклодекстрин был развит[29]:16 и Ivax и Serono, а затем Merck KGaA провели несколько клинических исследований. Merck KGaA подала заявку в Европейское агентство по лекарствам в 2009 году, который был отклонен в 2010 году, а апелляция была отклонена в 2011 году.[29]:4–5 Аналогичным образом NDA Merck KGaA с FDA было отклонено в 2011 году.[30] Обеспокоенность заключалась в том, что возникло несколько случаев рака, а соотношение пользы и вреда не было ясным для регулирующих органов.[29]:54–55 Неудачи с FDA и EMA стали ударом для Merck KGaA и были одним из ряда событий, которые привели к реорганизации, увольнениям и закрытию швейцарского предприятия, на котором возникла компания Serono.[31][32] Однако на момент отклонения несколько клинических испытаний РС еще продолжались, и Merck KGaA взяла на себя обязательство завершить их.[30] Метаанализ данных клинических испытаний показал, что кладирибин не увеличивал риск рака при дозах, используемых в клинических испытаниях.[33]

В 2015 году Merck KGaA объявила, что снова будет запрашивать разрешение регулирующих органов, имея в наличии данные завершенных клинических испытаний.[31] а в 2016 году EMA приняло его заявку на рассмотрение.[34] 22 июня 2017 г. Комитет EMA по лекарственным средствам для человека (CHMP) принял положительное заключение, рекомендуя выдачу разрешения на продажу для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза.[35]

Наконец, после всех этих проблем он был одобрен в Европе в августе 2017 года для высокоактивных RRMS.[36]

Эффективность

Кладрибин является эффективным средством лечения рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза со снижением годовой частоты рецидивов на 54,5%.[12] Эти эффекты могут сохраняться до 4 лет после первоначального лечения, даже если не вводить дальнейшие дозы.[37] Таким образом, кладрибин считается высокоэффективной терапией восстановления иммунитета при РС. Похожий на алемтузумабкладрибин назначается двумя курсами с интервалом примерно в один год. Каждый курс состоит из дозы, основанной на массе тела, в течение пяти дней в первый месяц, с последующим повторным приемом еще 4-5 таблеток в следующем месяце.[38] В течение этого времени и после приема последней дозы пациенты находятся под наблюдением на предмет побочных эффектов и признаков рецидива.

Безопасность

По сравнению с алемтузумабом кладрибин снижает частоту тяжелой лимфопении. Он также имеет более низкую частоту общих побочных эффектов, особенно легких и умеренных инфекций.[12][37] Поскольку кладрибин не является рекомбинантной биологической терапией, он не связан с выработкой антител против препарата, что может снизить эффективность будущих доз. Также, в отличие от алемтузумаба, кладрибин не связан со вторичным аутоиммунитетом.[39]

Вероятно, это связано с тем, что кладрибин более избирательно воздействует на В-клетки. В отличие от алемтузумаба, кладрибин не связан с быстрой репопуляцией пула В-клеток периферической крови, который затем «превышает» исходное количество до 30%.[40] Вместо этого В-клетки репопуляются медленнее, достигая почти нормального общего количества В-клеток через 1 год. Считается, что это явление и относительная экономия Т-клеток, некоторые из которых могут быть важны для регуляции системы против других аутоиммунных реакций, объясняют отсутствие вторичного аутоиммунитета.

Использование в клинической практике

Решение о начале применения кладрибина при РС зависит от степени активности заболевания (измеряемой количеством рецидивов за последний год и поражениями, повышающими уровень гадолиния T1 на МРТ), неудачи предшествующих методов лечения, модифицирующих болезнь, потенциальные риски и преимущества, а также выбор пациента.

В Великобритании Национальный институт клинического совершенства (NICE) рекомендует кладрибин для лечения высокоактивного RRMS у взрослых, если у человека имеется: «быстро развивающийся тяжелый рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз, то есть, по крайней мере, 2 рецидива в предыдущем году и по крайней мере 1 T1-усиливающее гадолиний поражение на исходной МРТ. «или« рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, который неадекватно отреагировал на лечение модифицирующей заболевание терапией, определяемый как 1 рецидив в предыдущем году и МРТ-свидетельство активности заболевания ».[41]

Людям с РС требуется консультация о предполагаемых преимуществах кладрибина в снижении риска рецидива и прогрессирования заболевания по сравнению с риском побочных эффектов, таких как головные боли, тошнота и легкие или умеренные инфекции. Женщинам детородного возраста также требуется консультация о том, что им не следует зачать ребенка при приеме кладрибина из-за риска причинения вреда плоду.

Кладрибин, как пероральный препарат Мавенклад 10 мг, вводится двумя курсами таблеток с интервалом примерно в один год. Каждый курс состоит из четырех-пяти лечебных дней в первый месяц, за которыми следуют дополнительные четыре-пять лечебных дней во втором месяце. Рекомендуемая доза Mavenclad составляет 3,5 мг / кг в течение 2 лет, при двух курсах лечения 1,75 мг / кг / год. Таким образом, количество таблеток, вводимых в каждый день лечения, зависит от веса человека.

После лечения люди с рассеянным склерозом подвергаются регулярному мониторингу с помощью анализов крови, в частности количества лейкоцитов и функции печени. Пациенты должны регулярно наблюдаться лечащим неврологом для оценки эффективности, и они должны иметь возможность связаться со своей службой РС в случае побочных эффектов или рецидива. После первых двух лет активного лечения может не потребоваться дополнительная терапия, так как Было показано, что кладрибин эффективен в течение не менее четырех лет после лечения. Однако, если пациенты не отвечают, варианты включают переключение на другие высокоэффективные методы лечения болезни, такие как алемтузумаб, финголимод или натализумаб.

Направления исследований

Кладрибин изучался как часть мультилекарственного режим химиотерапии для лекарственно-устойчивых Пролимфоцитарный лейкоз Т-клеток.[42]

Рекомендации

  1. ^ «Кладрибин». Drugs.com. 28 февраля 2020 г.. Получено 4 марта 2020.
  2. ^ Лилимарк, янв (1997). «Клиническая фармакокинетика кладрибина». Клиническая фармакокинетика. 32 (2): 120–131. Дои:10.2165/00003088-199732020-00003. PMID 9068927.
  3. ^ а б c d «ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ ЛИТАК © раствор для инъекций 2 мг / мл» (PDF). Услуги электронного бизнеса TGA. Сент-Леонардс, Австралия: Orphan Australia Pty. Ltd., 10 мая 2010 г.. Получено 27 ноября 2014.
  4. ^ а б «Европейское агентство по лекарствам - Литак». www.ema.europa.eu.
  5. ^ а б «Leustat Injection. - Краткое описание характеристик продукта (SPC) - (eMC)». www.medicines.org.uk.
  6. ^ Лейст, ТП; Вайссерт, Р. (2010). «Кладрибин: механизм действия и значение для лечения рассеянного склероза». Клиническая нейрофармакология. 34 (1): 28–35. Дои:10.1097 / wnf.0b013e318204cd90. PMID 21242742.
  7. ^ а б c d «Кладрибин-кладрибин для инъекций». DailyMed. 31 декабря 2019 г.. Получено 4 марта 2020.
  8. ^ «FDA одобряет новый пероральный препарат для лечения рассеянного склероза». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 29 марта 2019 г.. Получено 4 марта 2020.
  9. ^ «Мавенклад-кладрибин в таблетках». DailyMed. 10 апреля 2019 г.. Получено 4 марта 2020.
  10. ^ Ассоциация гистиоцитоза Болезнь Эрдхейма-Честера В архиве 2019-06-06 в Wayback Machine Доступ к странице: 20 августа 2016 г.
  11. ^ Арико М (2016). «Гистиоцитоз из клеток Лангерганса у детей: от скамейки к постели для обновленной терапии». Br J Haematol. 173 (5): 663–70. Дои:10.1111 / bjh.13955. PMID 26913480. Комбинация цитарабина и кладрибина является современным стандартом для терапии второй линии рефрактерных случаев с дисфункцией жизненно важных органов.
  12. ^ а б c Джованнони, G; Коми, G; Повара; Раммохан, К; Rieckmann, P; Soelberg Sørensen, P; Vermersch, P; Чанг, П; Гамлетт, А; Musch, B; Гринберг, SJ; CLARITY Study, Group. (4 февраля 2010 г.). «Плацебо-контролируемое испытание перорального кладрибина при рецидивирующем рассеянном склерозе». Медицинский журнал Новой Англии. 362 (5): 416–26. Дои:10.1056 / NEJMoa0902533. PMID 20089960.
  13. ^ Джонстон, Дж. Б. (июнь 2011 г.). «Механизм действия пентостатина и кладрибина при волосатоклеточном лейкозе». Лейкемия и лимфома. 52 Дополнение 2: 43–5. Дои:10.3109/10428194.2011.570394. PMID 21463108.
  14. ^ Beutler, E; Пиро, ЛД; Савен, А; Кей, AC; Макмиллан, Р. Longmire, R; Каррера, CJ; Morin, P; Карсон, Д.А. (1991). «2-Хлордезоксиаденозин (2-CdA): мощный химиотерапевтический и иммунодепрессивный нуклеозид». Лейкемия и лимфома. 5 (1): 1–8. Дои:10.3109/10428199109068099. PMID 27463204.
  15. ^ Бейкер, Д; Марта, М; Прайс, G; Джованнони, G; Шмирер, К. (февраль 2017 г.). «В-клетки памяти являются основными мишенями для эффективной иммунотерапии при рецидивирующем рассеянном склерозе». EBioMedicine. 16: 41–50. Дои:10.1016 / j.ebiom.2017.01.042. ЧВК 5474520. PMID 28161400.
  16. ^ Бейкер, Д; Херрод, СС; Альварес-Гонсалес, C; Залевский, Л; Albor, C; Шмирер, К. (июль 2017 г.). «И кладрибин, и алемтузумаб могут влиять на рассеянный склероз через истощение В-клеток». Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление. 4 (4): e360. Дои:10.1212 / NXI.0000000000000360. ЧВК 5459792. PMID 28626781.
  17. ^ а б Ceronie, B; Джейкобс, BM; Бейкер, Д; Dubuisson, N; Мао, Z; Ammoscato, F; Замок, H; Лонгхерст, HJ; Джованнони, G; Шмирер, К. (май 2018 г.). «Лечение рассеянного склероза кладрибином связано с истощением В-клеток памяти». Журнал неврологии. 265 (5): 1199–1209. Дои:10.1007 / s00415-018-8830-y. ЧВК 5937883. PMID 29550884.
  18. ^ а б Маршалл А. Лихтман Биографические воспоминания: Эрнест Бейтлер, 1928–2008 гг. Национальная академия наук, 2012 г.
  19. ^ Staff, The Pink Sheet 8 марта 1993 г. Леустатин от Ortho Biotech для волосатоклеточного лейкоза В архиве 2017-10-03 в Wayback Machine
  20. ^ а б EMA 2004 Пакет Litak EMA: Научная дискуссия
  21. ^ EMA 2004 Литак: справочная информация по процедуре
  22. ^ Эрик Заутер и Мика Оно для Scripps News and Views. Том 9. Выпуск 18. 1 июня 2009 г. Долгий и извилистый путь потенциального нового лечения РС
  23. ^ Торторелла С., Роварис М., Филиппи М. (2001). "Кладрибин. Орто Биотех Инк." Curr Opin исследует наркотики. 2 (12): 1751–6. PMID 11892941.
  24. ^ а б Кэри Сарджент для Dow Jones Newswires в Wall Street Journal. 31 октября 2002 г. Serono приобретает права на экспериментальный препарат от РС
  25. ^ Рейтер. 4 декабря 2000 г. Ivax разработает кладрибин для лечения рассеянного склероза
  26. ^ Дженнифер Байот для New York Times. 26 июля 2005 г. Teva приобретает Ivax, еще одного производителя дженериков
  27. ^ Пресс-релиз Teva, 2006 г. Teva завершила приобретение Ivax
  28. ^ Персонал, First Word Pharma. 21 сентября 2006 г. Merck KGaA приобретает Serono
  29. ^ а б c EMA. 2011 г. Отчет об оценке отказа от Movectro Процедура № EMEA / H / C / 001197
  30. ^ а б Джон Гевер для MedPage Today 22 июня 2011 г. 22.06.2011 0 Merck KGaA бросает полотенце на кладрибин для MS
  31. ^ а б Джон Кэрролл для FierceBiotech 11 сентября 2015 г. Спустя четыре года после трансатлантического краха Merck KGaA снова будет искать кладрибин ОК
  32. ^ Коннолли, Эллисон (24 апреля 2012 г.). «Merck KGaA закроет сайт Merck Serono в Женеве и сократит рабочие места». Bloomberg.
  33. ^ Пакпур, Дж; и другие. (Декабрь 2015 г.). «Нет доказательств более высокого риска рака у пациентов с рассеянным склерозом, принимающих кладрибин». Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление. 2 (6): e158. Дои:10.1212 / nxi.0000000000000158. ЧВК 4592538. PMID 26468472.
  34. ^ пресс-релиз
  35. ^ Merck. «Таблетки кладрибина получили положительное заключение CHMP для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза». www.prnewswire.co.uk. Получено 2017-08-22.
  36. ^ Кладрибин одобрен в Европе, пресс-релиз
  37. ^ а б Джованнони, G; Soelberg Sorensen, P; Повара; Раммохан, К; Rieckmann, P; Коми, G; Dangond, F; Адениджи, AK; Vermersch, P (1 августа 2017 г.). «Безопасность и эффективность таблеток кладрибина у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом: результаты рандомизированного расширенного исследования исследования CLARITY» (PDF). Рассеянный склероз (Хаундмиллс, Бейзингсток, Англия). 24 (12): 1594–1604. Дои:10.1177/1352458517727603. PMID 28870107. Архивировано из оригинал (PDF) 10 марта 2020 г.
  38. ^ «Устойчивая эффективность - неврология Мерк». Мерк Неврология. Получено 28 сентября 2018.
  39. ^ Guarnera, C; Bramanti, P; Маззон, Э (2017). «Алемтузумаб: обзор эффективности и рисков в лечении рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза». Терапия и управление клиническими рисками. 13: 871–879. Дои:10.2147 / TCRM.S134398. ЧВК 5522829. PMID 28761351.
  40. ^ Бейкер, Д; Херрод, СС; Альварес-Гонсалес, C; Джованнони, G; Шмирер, К. (1 августа 2017 г.). «Интерпретация данных восстановления лимфоцитов из основных испытаний Алемтузумаба в фазе 3». JAMA Неврология. 74 (8): 961–969. Дои:10.1001 / jamaneurol.2017.0676. ЧВК 5710323. PMID 28604916.
  41. ^ «Таблетки кладрибина для лечения рецидивирующего рассеянного склероза». Национальный институт клинического совершенства. Получено 23 сентября 2018.
  42. ^ Хасанали, Зайнул С .; Сароя, Бикрамаджит Сингх; Стюарт, август; Шимко, Сара; Эванс, Хуанита; Шах, Митхун Винод; Шарма, Камаль; Лещенко, Виолетта В .; Парех, Самир (24 июня 2015 г.). «Эпигенетическая терапия преодолевает резистентность к лечению при пролимфоцитарном лейкозе Т-клеток». Научная трансляционная медицина. 7 (293): 293ra102. Дои:10.1126 / scitranslmed.aaa5079. ISSN 1946-6234. ЧВК 4807901. PMID 26109102.

внешняя ссылка

  • «Кладрибин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.