WikiDer > Врожденный дискератоз

Dyskeratosis congenita
Врожденный дискератоз
Другие именаСиндром Цинссера-Коула-Энгмана,[1][2]:570
Х-связанный рецессивный.svg
Врожденный дискератоз передается по Х-сцепленному рецессивному типу
СпециальностьМедицинская генетика Отредактируйте это в Викиданных

Врожденный дискератоз (DKC), также известный как синдром Цинссера-Энгмана-Коула, является редким прогрессирующим врожденное заболевание с очень изменчивой фенотип.[3] Сущность классически определялась триадой аномальной пигментации кожи, ногтей дистрофия, и лейкоплакия устного слизистая оболочка, но эти компоненты встречаются не всегда.[3] DKC характеризуется короткими теломеры. Некоторые проявления напоминают преждевременное старение (похоже на прогерия). Заболевание первоначально в основном поражает кожа, но главное последствие прогрессивное Костный мозг отказ, который встречается более чем в 80% случаев, вызывая раннюю смертность.[3]

Презентация

ДКС может характеризоваться пигментацией кожи, преждевременным поседением, дистрофия из гвозди, лейкоплакия слизистой оболочки полости рта, постоянное слезотечение из-за атрезия из слезные протоки, довольно часто тромбоцитопения, анемия, атрофия яичек у мужчин-носителей и предрасположенность к рак. Многие из этих симптомов характерны для гериатрия, а у тех, кто является носителем более серьезных форм болезни, часто значительно сокращается продолжительность жизни. Также с этим синдромом связаны аномалии печени, узловая регенеративная гипоплазия печени, хотя и редко, но является одним из многих проявлений нарушений печени, которые могут вызывать короткие теломеры.

Предрасположенность к раку

Восприимчивость к раку кажется нелогичной, потому что во многих известных формах рака реактивация теломеразы на самом деле является необходимым шагом для злокачественная опухоль развиваться (см. теломер). При заболевании, при котором поражена теломераза, не следует, что рак может стать осложнением. Авторы отмечают парадоксальный природа предрасположенности к раку у людей, у которых, кажется, отсутствует один из компонентов, необходимых для формирования рака. Считается [4] что без функциональной теломеразы хромосомы, скорее всего, будут соединены вместе на концах через негомологичное соединение концов путь. Если это окажется достаточно частым явлением, возможно злокачественное новообразование даже без теломеразы. Миелодиспластический синдром связан с этим синдромом, который обычно проявляется как гипопластический костный мозг, который может напоминать апластическую анемию, но может быть дифференцирован с дисплазией> 10% в затронутых клеточных линиях, что иногда невозможно, хотя из-за наблюдаемого гипопластического сокращения клеток крови в костном мозге. генетические клоны обычно не встречаются чаще, чем при гипопластическом миелодиспластическом заболевании, связанном с врожденным дискератозом.

Генетика

Из компонентов компонента теломеразной РНК (TERC) одним из ключевых является коробка H / ACA домен. Этот домен H / ACA отвечает за созревание и стабильность TERC и, следовательно, теломеразы в целом. В млекопитающее H / ACA рибонуклеопротеин содержит четыре белок субъединицы: дискерин, Gar1, Nop10 и Nhp2. Мутации в Nop10,[5] Nhp2[6] и дискерин1[7] все они приводят к симптомам, подобным DKC.

Х-связанный

Наиболее хорошо охарактеризованная форма врожденного дискератоза является результатом одной или нескольких мутаций в длинном плече Х хромосома в гене DKC1.[4][7] Это приводит к X-связанной рецессивной форме заболевания, при которой основным пораженным белком является дискерин. Из пяти мутаций, описанных Heiss с коллегами в Природа Генетика,[7] четыре были однонуклеотидными полиморфизмами, все приводили к изменению высокой консервированные аминокислоты. В одном случае произошло удаление внутри кадра, в результате которого лейцин остаток, также сохраняется у млекопитающих. В трех случаях специфические аминокислоты затронули (фенилаланин, пролин, глицин) находятся в том же локус в людях, как в дрожжах (S. Cerevisiae) и коричневая крыса (Р. Норвегикус).[7] Это устанавливает сохранение последовательности и важность дискерина в эукариотах. Соответствующая природа дискерина у большинства видов заключается в том, чтобы катализировать посттранскрипционный псевдоуридилирование конкретных уридины обнаружены в некодирующих РНК, таких как рибосомная РНК (рРНК). Cbf5, дрожжевой аналог дискерина человека, действительно, как известно, связан с процессингом и созреванием рРНК.[4] У человека эту роль можно отнести к дискерину.[7] Таким образом, Х-сцепленная форма этого заболевания может приводить к специфическим проблемам, связанным с дисфункциональной РНК и, возможно, более тяжелым фенотипом. У позвоночных, в отличие от одноклеточных эукариот, дискерин является ключевым компонентом компонента теломеразной РНК (TERC) в форме мотива H / ACA.[8] Эта Х-сцепленная разновидность, как и мутации Nop10 и Nhp2, демонстрирует укороченные теломеры в результате более низких концентраций TERC.[нужна цитата]

Аутосомно-доминантный

3 гена: TERC, TERT, TINF2 Доказательств, подтверждающих важность домена H / ACA для теломеразы человека, предостаточно. Как минимум одно исследование[9] показал, что эти мутации влияют на активность теломеразы, отрицательно влияя на сборку пре-РНП и созревание теломеразной РНК человека. Тем не менее, мутации, которые непосредственно влияют на компоненты теломеразной РНК, предположительно существуют и должны также вызывать преждевременное старение или симптомы, подобные DKC. Действительно, три семейства с мутациями в гене TERC человека были изучены с любопытными результатами.[4] В двух из этих семейств присутствовали два специфичных для семейства однонуклеотидных полиморфизма, в то время как в другом сохранялась крупномасштабная делеция (821 пара оснований ДНК) на хромосома 3 который включает 74 базовых кода для раздела домена H / ACA. Эти три разные мутации приводят к легкой форме врожденного дискератоза, который однозначно следует аутосомно-доминантному типу наследования. Преждевременное поседение, ранняя потеря зубов, предрасположенность к раку кожи, а также сокращение длины теломер по-прежнему характерны для этого заболевания.[нужна цитата]

Аутосомно-рецессивный

6 генов: Истинные фенотип индивидуумов DKC может зависеть от того, какой белок подвергся мутации. Одна задокументированная аутосомно-рецессивная мутация[5] в семье носителей DKC был обнаружен в Nop10. В частности, мутация представляет собой изменение основания с цитозина на тимин в высококонсервативной области последовательности Nop10. Эта мутация на хромосома 15, приводит к аминокислота меняться от аргинин к триптофан. Гомозиготный рецессивный у лиц в полной мере проявляются симптомы врожденного дискератоза. По сравнению с нормальными людьми того же возраста, у людей, страдающих DKC, теломеры намного короче. Кроме того, гетерозиготы, у которых есть один нормальный аллель и один код, кодирующий заболевание, также показывают относительно укороченные теломеры. Причиной этого было снижение уровня TERC у людей с мутацией Nop10. Предполагается, что при понижении уровня TERC поддержание теломер, особенно в процессе развития, соответственно пострадает. Это привело бы к описанному укорачиванию теломер.[5]

Мутации Nhp2 сходны по характеристикам с мутациями Nop10. Эти мутации также являются аутосомно-рецессивными с тремя специфическими однонуклеотидные полиморфизмы распознаются, что приводит к врожденному дискератозу. Также, как и у Nop10, у людей с этими мутациями Nhp2 наблюдается снижение количества компонент теломеразной РНК (TERC) присутствует в ячейке. Опять же, можно предположить, что снижение TERC приводит к аберрантному поддержанию теломер и, таким образом, укорачивает теломеры. Те гомозиготные рецессивные по мутациям в Nhp2 действительно показывают более короткие теломеры по сравнению с нормальными людьми соответствующего возраста.[6]

Патофизиология

Основная статья: Рибосомопатия

Врожденный дискератоз - заболевание бедных теломер поддержание[4] в основном из-за ряда ген мутации которые вызывают аномальную функцию рибосом, называемую рибосомопатия. В частности, заболевание связано с одной или несколькими мутациями, которые прямо или косвенно влияют на позвоночное животное компонент теломеразной РНК (ТЕРК).[нужна цитата]

Теломераза - это обратная транскриптаза который поддерживает конкретную повторяющуюся последовательность ДНК, теломеры, во время развития. Теломеры размещаются теломеразой на обоих концах линейных хромосом, чтобы защитить линейную ДНК от общих форм химического повреждения и исправить хромосомную укорачивание концов что происходит во время нормального Репликация ДНК.[10] Это укорачивание концов является результатом эукариотической ДНК-полимеразы не имеющий механизма синтеза финального нуклеотиды присутствует на конце «отстающей нити» двухцепочечной ДНК. ДНК-полимераза может синтезировать новую ДНК только из старой цепи ДНК в направлении 5 '→ 3'. Учитывая, что ДНК имеет две цепи, которые комплементарны, одна цепь должна быть 5 '→ 3', а другая - 3 '→ 5'. Эта неспособность синтезировать в направленности 3 '→ 5' компенсируется использованием Фрагменты Окадзаки, короткие фрагменты ДНК, которые синтезируются 5 '→ 3' из 3 '→ 5' по мере движения репликационной вилки. Как требует ДНК-полимераза Праймеры РНК для связывания ДНК с целью начала репликации каждому фрагменту Окадзаки, таким образом, предшествует праймер РНК на синтезируемой цепи. Когда достигается конец хромосомы, последний праймер РНК помещается в эту нуклеотидную область, и он неизбежно удаляется. К сожалению, после удаления праймера ДНК-полимераза не может синтезировать оставшиеся основания.[10][11]

Было показано, что у больных DKC наблюдается снижение уровней TERC, что неизменно влияет на нормальную функцию теломеразы, которая поддерживает эти теломеры.[4][5][7] При понижении уровня TERC соответственно страдает поддержание теломер во время развития. У людей теломераза неактивна в большинстве типов клеток после раннего развития (за исключением крайних случаев, таких как рак).[8] Таким образом, если теломераза не способна эффективно влиять на ДНК в начале жизни, хромосомная нестабильность становится серьезной возможностью у людей намного раньше, чем можно было бы ожидать.[нужна цитата]

Исследование показывает, что пролиферативные дефекты кожи DC кератиноциты исправлены выражением теломераза обратная транскриптаза, TERT, или путем активации эндогенной теломеразы через экспрессию папилломавируса E6 / E7 из компонент теломеразной РНК, TERC.[12]

Диагностика

Поскольку заболевание имеет широкий спектр симптомов из-за вовлечения нескольких систем организма, исследование зависит от клинических результатов у пациентов, обычно выполняемые тесты - это полный анализ крови, аспирация костного мозга, тесты функции легких, проверка фактора фон Виллебранда. уровень в крови. Это один из очень важных тестов при врожденном дискератозе, так как повышенный уровень фактора фон Виллебранда связан с более высокой частотой сосудистых осложнений у пациентов.[нужна цитата]

Управление

Основным методом лечения врожденного дискератоза является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, лучший результат при использовании родственного донора. Кратковременная терапия на начальных стадиях - анаболические стероиды [оксиметолон, даназол], или эритропоэтин-подобные гормоны, или гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (филграстим), все эти методы лечения направлены на устранение последствий недостаточности костного мозга, которая проявляется в виде слабого красного и количество лейкоцитов. Эти лекарства помогают увеличить количество компонентов крови и восполнить дефицит, вызванный недостаточностью костного мозга. Врожденный дискератоз в отношении трансплантации стволовых клеток необходимо очень осторожно лечить с помощью низкоинтенсивного излучения / химиотерапии, чтобы избежать потенциально катастрофических эффектов болезни хозяина и трансплантата и токсичности для других органов, вызванной короткими теломерами, что делает их очень чувствительными к любому излучению, особенно легким , и печень[нужна цитата]

Прогноз

DC ассоциируется с более короткой продолжительностью жизни, но многие доживают как минимум до 60 лет.[13]Основная причина смертности этих пациентов связана с недостаточностью костного мозга. Почти у 80% пациентов с врожденным дискератозом развивается недостаточность костного мозга.[нужна цитата]

Исследование

Недавние исследования использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки для изучения механизмов заболевания у людей и обнаружил, что перепрограммирование соматических клеток восстанавливает удлинение теломер в клетках врожденного дискератоза (DKC), несмотря на генетические поражения, которые влияют на теломеразу. Перепрограммированные клетки DKC смогли преодолеть критическое ограничение в TERC уровни и восстановленная функция (поддержание и самообновление теломер). С терапевтической точки зрения методы, направленные на повышение экспрессии TERC, могут оказаться полезными при DKC.[14]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 305000
  2. ^ Джеймс, Уильям; Бергер, Тимоти; Элстон, Дирк (2005). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология. (10-е изд.). Сондерс. ISBN 0-7216-2921-0.
  3. ^ а б c Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 127550
  4. ^ а б c d е ж Вуллиами Т., Маррон А., Гольдман Ф. и др. (Сентябрь 2001 г.). «РНК-компонент теломеразы мутирован при аутосомно-доминантном врожденном дискератозе». Природа. 413 (6854): 432–435. Bibcode:2001Натура.413..432В. Дои:10.1038/35096585. PMID 11574891. S2CID 4348062.
  5. ^ а б c d Валне А.Дж., Вуллиами Т., Маррон А. и др. (Июль 2007 г.). «Генетическая гетерогенность врожденного аутосомно-рецессивного дискератоза с одним подтипом из-за мутаций в белке NOP10, связанном с теломеразой». Хум Мол Генет. 16 (13): 1619–29. Дои:10.1093 / hmg / ddm111. ЧВК 2882227. PMID 17507419.
  6. ^ а б Вуллиами Т., Бесвик Р., Кирван М. и др. (Июнь 2008 г.). «Мутации в компоненте теломеразы Nhp2 вызывают синдром преждевременного старения, врожденный дискератоз». Proc Natl Acad Sci USA. 105 (23): 8073–8. Дои:10.1073 / pnas.0800042105. ЧВК 2430361. PMID 18523010.
  7. ^ а б c d е ж Heiss NS, Knight SW, Vulliamy TJ и др. (Май 1998 г.). «Х-сцепленный врожденный дискератоз вызывается мутациями в высококонсервативном гене с предполагаемыми ядрышковыми функциями». Nat. Genet. 19 (1): 32–38. Дои:10.1038 / ng0598-32. PMID 9590285. S2CID 205342127.
  8. ^ а б Вонг Дж., Коллинз К. (октябрь 2006 г.). «Уровень теломеразной РНК ограничивает поддержание теломер при врожденном Х-сцепленном дискератозе». Genes Dev. 20 (20): 2848–2858. Дои:10.1101 / gad.1476206. ЧВК 1619937. PMID 17015423.
  9. ^ Трэхан С., Дракон Ф. (февраль 2009 г.). "Мутации врожденного дискератоза в домене H / ACA теломеразной РНК человека влияют на ее сборку в пре-РНП". РНК. 15 (2): 235–43. Дои:10.1261 / rna.1354009. ЧВК 2648702. PMID 19095616.
  10. ^ а б Грейдер, CW. (Май 1996 г.). «Регуляция длины теломер». Анну. Преподобный Biochem. 65: 337–365. Дои:10.1146 / annurev.bi.65.070196.002005. PMID 8811183.
  11. ^ Уэйсон, Джеймс; и другие. (2004). «Молекулярная биология гена. 5-е изд.». Анну. Преподобный Biochem.
  12. ^ Гурронк Ф.А., Робертсон М.М., Херриг А.К., Лансдорп П.М., Голдман Ф.Д., Клингельхутц А.Дж. (2010). «Пролиферативные дефекты в кератиноцитах кожи врожденного дискератоза корректируются путем экспрессии обратной транскриптазы теломеразы, TERT, или путем активации эндогенной теломеразы через экспрессию вируса папилломы E6 / E7 или компонента теломеразной РНК, TERC». Экспериментальная дерматология. 19 (3): 279–288. Дои:10.1111 / j.1600-0625.2009.00916.x. ЧВК 2852488. PMID 19558498.
  13. ^ Alter, Blanche P .; Розенберг, Филип С .; Гири, Нилам; Baerlocher, Gabriela M .; Lansdorp, Peter M .; Сэвидж, Шэрон А. (01.11.2016). «Длина теломер связана с тяжестью заболевания и уменьшается с возрастом при врожденном дискератозе». Haematologica. 97 (3): 353–359. Дои:10.3324 / haematol.2011.055269. ISSN 0390-6078. ЧВК 3291588. PMID 22058220.
  14. ^ Агарвал; и другие. (2010). «Удлинение теломер в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках от пациентов с врожденным дискератозом». Природа. 464 (7286): 292–296. Bibcode:2010Натура.464..292A. Дои:10.1038 / природа08792. ЧВК 3058620. PMID 20164838.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы