WikiDer > Теломераза

Telomerase
Tribolium castaneum каталитическая субъединица теломеразы, TERT, связанная с предполагаемой матрицей РНК и теломерной ДНК (PDB 3KYL)
РНК-направленная ДНК-полимераза
Теломераза illustration.jpg
Концептуальная диаграмма, показывающая белковый компонент теломеразы (TERT) серым цветом и компонент РНК (TR) желтым цветом.
Идентификаторы
Номер ЕС2.7.7.49
Количество CAS9068-38-6
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Теломераза, также называемый терминальная трансфераза,[1] это рибонуклеопротеин что добавляет зависящий от вида последовательность повторов теломер к 3' конец чего-либо теломеры. Теломера - это область повторяющихся последовательности на каждом конце хромосомы из большинства эукариоты. Теломеры защищают конец хромосомы от Повреждение ДНК или от слияния с соседними хромосомами. Плодовая муха Drosophila melanogaster не имеет теломеразы, но вместо этого использует ретротранспозоны для поддержания теломер.[2]

Теломераза - это обратная транскриптаза фермент несёт в себе Молекула РНК (например, с последовательностью 3′-CCCААUCCC-5 ′ дюйм Trypanosoma brucei)[3] который используется в качестве шаблона при удлинении теломер. Теломераза активна в гаметы и большинство рак клеток, но обычно отсутствует или находится на очень низком уровне в большинстве соматические клетки.

История

Существование компенсаторного механизма укорочения теломер впервые обнаружил советский биолог. Алексей Оловников в 1973 г.,[4] который также предложил теломерную гипотезу старение и связь теломер с раком.

Теломераза в инфузории Тетрахимена был обнаружен Кэрол В. Грейдер и Элизабет Блэкберн в 1984 г.[5] Вместе с Джек В. Шостак, Грейдер и Блэкберн были награждены премией 2009 г. Нобелевская премия в Физиология или медицина за их открытие.[6]

Роль теломер и теломеразы в клеточное старение и рак была создана учеными в биотехнология Компания Geron с клонированием РНК и каталитические компоненты теломеразы человека[7] и развитие полимеразной цепной реакции (ПЦР) анализ активности теломеразы, называемый анализом TRAP, который исследует активность теломеразы при нескольких типах рака.[8]

В отрицательное пятно электронная микроскопия (ЭМ) структур человека и Тетрахимена теломеразы были охарактеризованы в 2013 г.[9][10] Двумя годами позже первая криоэлектронная микроскопия (крио-ЭМ) структура холофермента теломеразы (Тетрахимена) был определен.[11] В 2018 году структура теломеразы человека была определена с помощью крио-ЭМ учеными Калифорнийского университета в Беркли.[12]

Структура теломеразы человека

Молекулярный состав комплекса теломеразы человека был определен Скоттом Коэном и его командой в Детском медицинском исследовательском институте (Сидней, Австралия) и состоит из двух молекулы каждый из людей теломераза обратная транскриптаза (TERT), теломеразная РНК (TR или TERC), и дискерин (DKC1).[13] Гены субъединиц теломеразы, к которым относится TERT,[14] ТЕРК,[15] DKC1[16] и ТЭП1,[17] расположены на разных хромосомах. Ген TERT человека (hTERT) является переведено в белок из 1132 аминокислоты.[18] Полипептид TERT складки с (и несет) TERC, a некодирующая РНК (451 нуклеотиды длинный). TERT имеет структуру «рукавицы», которая позволяет ему оборачиваться вокруг хромосомы, добавляя однонитевые теломерные повторы.

TERT - это обратная транскриптаза, который представляет собой класс ферментов, создающих одноцепочечную ДНК с использованием одноцепочечной РНК в качестве матрицы.

Изображение, показывающее, как теломераза постепенно удлиняет концы теломер.

Белок состоит из четырех консервативных доменов (РНК-связывающий домен (TRBD), пальцы, ладонь и большой палец), организованных в кольцевую конфигурацию, которая имеет общие черты с ретровирусный обратные транскриптазы, вирусная РНК полимеразы и бактериофаг ДНК-полимеразы B-семейства.[19][20]

Белки TERT многих эукариот секвенированы.[21]

Механизм

Используя TERC, TERT может добавить повторяющуюся последовательность из шести нуклеотидов, 5'-ТTAграммGG (у позвоночных последовательность отличается у других организмов) к 3'-цепи хромосом. Эти повторы TTAGGG (с их различными партнерами по связыванию белков) называются теломерами. Матричной областью TERC является 3'-CAAUCCCAAUC-5 '.[22]

Теломераза может связывать первые несколько нуклеотидов матрицы с последней теломерной последовательностью на хромосоме, добавлять новую последовательность теломерных повторов (5'-GGTTAG-3 '), отпускать, перестраивать новый 3'-конец теломеры на матрицу и повторите процесс. Теломераза переворачивает укорочение теломер.

Клинические последствия

Старение

Теломераза восстанавливает короткие фрагменты ДНК, известные как теломеры, которые в противном случае укорачиваются при делении клетки на митоз.

В нормальных условиях, когда теломераза отсутствует, если клетка рекурсивно делится, в какой-то момент потомство достигает своего Лимит Хейфлика,[23] который, как полагают, находится между 50–70 клеточными делениями. На пределе клетки стареют и деление клеток останавливается.[24] Теломераза позволяет каждому потомству заменять потерянный бит ДНК, позволяя клеточной линии делиться, никогда не достигая предела. Такой же безграничный рост характерен для раковая опухоль.[25]

Эмбриональные стволовые клетки экспрессируют теломеразу, что позволяет им многократно делиться и формировать индивидуум. У взрослых теломераза сильно экспрессируется только в клетках, которым необходимо регулярно делиться, особенно в мужских сперматозоидах.[нужна цитата] но и в эпидермальные клетки,[26] в активированном Т-клетка[27] и В клетка[28] лимфоциты, а также в некоторых взрослые стволовые клетки, но в подавляющем большинстве случаев соматический клетки не экспрессируют теломеразу.[29]

Сравнительное биологическое исследование теломер млекопитающих показало, что длина теломер некоторых видов млекопитающих коррелирует скорее обратно, чем напрямую, с продолжительностью жизни, и пришли к выводу, что вклад длины теломер в продолжительность жизни не определен.[30] Укорочение теломер не происходит с возрастом в некоторых постмитотических тканях, например, в мозге крысы.[31] У людей длина теломер скелетных мышц остается стабильной с 23 до 74 лет.[32] В скелетных мышцах павиана, которые состоят из полностью дифференцированных постмитотических клеток, менее 3% миоядер содержат поврежденные теломеры, и этот процент не увеличивается с возрастом.[33] Таким образом, укорочение теломер, по-видимому, не является основным фактором старения дифференцированных клеток головного мозга или скелетных мышц. В печени человека холангиоциты и гепатоциты не показывают возрастного укорочения теломер.[34] Другое исследование нашло мало доказательств того, что длина теломер у людей является значимым биомаркером нормального старения в отношении важных когнитивных и физических способностей.[35]

Некоторые эксперименты подняли вопросы о том, можно ли использовать теломеразу в качестве терапии против старения, а именно о том, что мыши с повышенным уровнем теломеразы имеют более высокую заболеваемость раком и, следовательно, не живут дольше.[36] С другой стороны, одно исследование показало, что активация теломеразы у устойчивых к раку мышей за счет сверхэкспрессии ее каталитической субъединицы увеличивает продолжительность жизни.[37]

Исследование, посвященное Евреи ашкенази обнаружили, что долгоживущие люди унаследовали гиперактивную версию теломеразы.[38]

Преждевременное старение

Синдромы преждевременного старения, включая Синдром Вернера, Прогерия, Атаксия телеангиэктазия, Атаксия-телеангиэктазия как расстройство, Синдром Блума, Анемия Фанкони и Синдром перелома Неймегена связаны с короткими теломерами.[39] Однако все гены, которые мутировали при этих заболеваниях, играют роль в восстановление повреждений ДНК и повышенное повреждение ДНК само по себе может быть фактором преждевременного старения (см. Теория повреждений ДНК старения). Дополнительная роль в поддержании длины теломер - активная область исследований.

Рак

In vitro, когда клетки приближаются к Лимит Хейфлика, время старения можно продлить, отключив подавитель опухолей белки - p53 и Белок ретинобластомы (пРб).[нужна цитата] Клетки которые были так изменены, в конечном итоге претерпевают событие, называемое «кризисом», когда большинство клеток в культуре умирают. Иногда клетка не перестает делиться после того, как достигает кризиса. В типичной ситуации теломеры укорачиваются.[40] а хромосомная целостность снижается с каждым последующим делением клетки. Открытые концы хромосом интерпретируются как двухцепочечные разрывы (DSB) в ДНК; такой ущерб обычно отремонтирован путем повторного соединения (смещения) сломанных концов вместе. Когда клетка делает это из-за укорочения теломер, концы разных хромосом могут быть прикреплены друг к другу. Это решает проблему нехватки теломер, но при делении клеток анафаза, слитые хромосомы случайным образом разрываются на части, в результате чего многие мутации и хромосомные аномалии. По мере продолжения этого процесса геном клетки становится нестабильным. В конце концов, хромосомам клетки наносится либо смертельное повреждение (убивая ее через апоптоз), либо возникает дополнительная мутация, активирующая теломеразу.[нужна цитата]

С активацией теломеразы некоторые типы клеток и их потомки становятся бессмертный (в обход Лимит Хейфлика), что позволяет избежать гибели клеток до тех пор, пока выполняются условия для их дублирования. Много раковые клетки считаются «бессмертными», потому что активность теломеразы позволяет им жить намного дольше, чем любая другая соматическая клетка, что в сочетании с неконтролируемой пролиферацией клеток[41] вот почему они могут образовывать опухоли. Хороший пример бессмертных раковых клеток: Клетки HeLa, которые использовались в лабораториях в качестве модели клеточная линия с 1951 г.

Хотя этот метод моделирования рака человека в клеточной культуре эффективен и уже много лет используется учеными, он также очень неточен. Точные изменения, допускающие образование онкогенных клоны в описанном выше эксперименте не ясно. Ученые решили этот вопрос путем последовательного введения множества мутаций, присутствующих в различных раковых заболеваниях человека. Это привело к идентификации комбинаций мутаций, которые образуют опухолегенные клетки в различных типах клеток. Хотя комбинация зависит от типа клеток, во всех случаях требуются следующие изменения: активация TERT, потеря функции пути p53, потеря функции пути pRb, активация Рас или же мой с протоонкогены, и аберрация белка PP2A фосфатаза.[нужна цитата] То есть клетка имеет активированную теломеразу, устраняя процесс гибели из-за нестабильности или потери хромосом, отсутствия путей индукции апоптоза и продолжающегося митоз активация.

Эта модель рак в культуре клеток точно описывает роль теломеразы в реальных опухолях человека. Активация теломеразы наблюдалась в ~ 90% всех опухолей человека,[42] предполагая, что бессмертие, дарованное теломеразой, играет ключевую роль в развитии рака. Из опухолей без активации TERT,[43] большинство из них используют отдельный путь для поддержания длины теломер, называемый Альтернативное удлинение теломер (ALT).[44] Точный механизм поддержания теломер в пути ALT неясен, но, вероятно, включает множественные события рекомбинации на теломерах.

Элизабет Блэкберн и другие., идентифицировали активацию 70 генов, известных или подозреваемых в росте и распространении рака по организму, а также активацию гликолиз, который позволяет раковым клеткам быстро использовать сахар для ускорения их запрограммированной скорости роста (примерно скорости роста плода).[45]

Подходы к контролю над теломеразой и теломерами для лечения рака включают: генная терапия, иммунотерапия, низкомолекулярные ингибиторы и ингибиторы сигнальных путей.[46]

Наркотики

Возможность сохранения функционального теломеры может быть одним из механизмов, который позволяет раковые клетки расти in vitro в течение многих десятилетий.[47] Активность теломеразы необходима для сохранения многих типов рака и неактивна в соматические клетки, создавая возможность того, что ингибирование теломеразы может избирательно подавлять рост раковых клеток с минимальными побочными эффектами.[48] Если лекарство может ингибировать теломеразу в раковых клетках, теломеры последующих поколений будут постепенно укорачиваться, ограничивая рост опухоли.[49]

Теломераза - это хорошо биомаркер для обнаружения рака, поскольку большинство раковых клеток человека экспрессируют его в больших количествах. Активность теломеразы можно определить по ее каталитическому белковому домену (hTERT). Этот[уточнить] это ограничивающий шаг в активности теломеразы. Это связано со многими типами рака. Различные раковые клетки и фибробласты преобразовано с помощью hTERT кДНК обладают высокой теломеразной активностью, а соматические клетки - нет. Клетки с положительным результатом теста на hTERT имеют положительные ядерные сигналы. Ткань эпителиальных стволовых клеток и ее ранние дочерние клетки являются единственными доброкачественными клетками, в которых можно обнаружить hTERT. Поскольку экспрессия hTERT зависит только от количества опухолевых клеток в образце, количество hTERT указывает на тяжесть рака.[50]

Выражение hTERT также может использоваться для различения доброкачественные опухоли из злокачественные опухоли. Злокачественные опухоли имеют более высокую экспрессию hTERT, чем доброкачественные опухоли. В реальном времени полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR) количественная оценка экспрессии hTERT в различных образцах опухолей подтвердила эту изменяющуюся экспрессию.[51]

Рисунок 4: A) Опухолевые клетки, экспрессирующие hTERT, будут активно деградировать часть белка и процесс его представления. Тогда главный комплекс гистосовместимости 1 (MHC1) может представлять эпитот hTERT. CD8-Т-клетки, которые имеют антитела против hTERT, затем связываются с представленным эпитотом. Б) В результате антигенного связывания Т-клетки выделяют цитотоксины, которые могут абсорбироваться пораженной клеткой. В) Эти цитотоксины индуцируют множественные протеазы и приводят к апоптозу (или гибели клеток).

Недостаток теломеразы не влияет на рост клеток до тех пор, пока теломеры не станут достаточно короткими, чтобы заставить клетки «умереть или подвергнуться остановке роста». Однако одного лишь ингибирования теломеразы недостаточно для уничтожения больших опухолей. Его необходимо сочетать с хирургическим вмешательством, радиация, химиотерапия или иммунотерапия.[50]

Клетки могут уменьшать длину своих теломер всего на 50-252 пары оснований на деление клетки, что может привести к увеличению длины теломер. фаза задержки.[52][53]

Иммунотерапия

Иммунотерапия успешно лечит некоторые виды рака, например, меланому. Это лечение включает в себя манипулирование человеческим иммунная система для уничтожения раковых клеток. У людей есть два основных антиген идентификация лимфоциты: CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) и CD4+ вспомогательные Т-лимфоциты которые могут разрушать клетки. Рецепторы антигена на CTL могут связываться с цепью из 9-10 аминокислот, которая представлена главный комплекс гистосовместимости (MHC), как на рисунке 4. HTERT является потенциальным антигеном-мишенью. Иммунотаргетирование должно приводить к относительно небольшому количеству побочных эффектов, поскольку экспрессия hTERT связана только с теломеразой и не является существенной почти для всех соматических клеток.[54] GV1001 использует этот путь.[46] Экспериментальный препарат и вакцина методы лечения, нацеленные на активную теломеразу, были протестированы на моделях мышей, и клинические испытания уже начались. Один препарат, иметелстат, клинически исследуется как средство взаимодействия с теломеразой в раковых клетках.[55] Большинство вредных, связанных с раком эффектов теломеразы зависят от интактной матрицы РНК. Раковые стволовые клетки, которые используют альтернативный метод поддержания теломер, все равно погибают, когда матрица РНК теломеразы блокируется или повреждается.

Теломеразные вакцины

Были разработаны две теломеразные вакцины: GRNVAC1 и GV1001. Изоляты GRNVAC1 дендритные клетки и РНК, которая кодирует белок теломеразы и возвращает их пациенту, чтобы цитотоксический Т-клетки, которые убивают теломеразно-активные клетки. GV1001 представляет собой пептид из активного сайта hTERT и распознается иммунной системой, которая реагирует, убивая теломеразно-активные клетки.[46]

Целевой апоптоз

Рисунок 5: A) Теломеразная РНК человека (hTR) присутствует в клетке и может быть нацелена. Б) 2-5 олигонуклеотидов против hTR представляют собой специализированный антисмысловой олигонуклеотид, который может связываться с теломеразной РНК. C) После связывания 2-5 олигонуклеотид против hTR рекрутирует РНКазу L в последовательность. После привлечения РНКаза L создает единичное расщепление в РНК (D) и вызывает диссоциацию последовательности РНК.

Другой независимый подход - использовать олигоаденилированный анти-теломеразный антисмысловой олигонуклеотиды и рибозимы воздействовать на теломеразную РНК, уменьшая диссоциацию и апоптоз (Рисунок 5). Быстрая индукция апоптоза за счет антисмыслового связывания может быть хорошей альтернативой более медленному укорачиванию теломер.[52]

Малая интерферирующая РНК (миРНК)

миРНК представляют собой небольшие молекулы РНК, которые вызывают специфичную для последовательности деградацию других РНК. лечение миРНК может функционировать аналогично традиционному генная терапия путем разрушения продуктов мРНК определенных генов и, следовательно, предотвращения экспрессии этих генов. Исследование 2012 года показало, что нацеливание на TERC с помощью миРНК снижает активность теломеразы более чем на 50% и приводит к снижению жизнеспособности бессмертных раковых клеток.[56] Лечение как миРНК, так и облучением вызывало большее уменьшение размера опухоли у мышей, чем лечение только радиацией, что позволяет предположить, что нацеливание на теломеразу может быть способом повышения эффективности радиации при лечении радиационно-устойчивых опухолей.

Сердечные заболевания, диабет и качество жизни

Блэкберн также обнаружил, что матери, ухаживающие за очень больными детьми, имеют более короткие теломеры, когда они сообщают, что их эмоциональный стресс максимален и что теломераза активна в месте закупорки ткани коронарной артерии, что, возможно, ускоряет сердечные приступы.

В 2009 году было показано, что уровень активности теломеразы значительно увеличился после психологического стресса. В выборке пациентов активность теломеразы в мононуклеарных клетках периферической крови увеличивалась на 18% через час после окончания стресса.[57]

Исследование, проведенное в 2010 году, показало, что после трехмесячного ретрита по медитации у участников была «значительно большая» активность теломеразы, чем в контрольной группе.[58]

Дефицит теломеразы был связан с сахарный диабет сахарный диабет и ослабленные инсулин секреция у мышей из-за потери инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы.[59]

Редкие болезни человека

Мутации в TERT были причастны к предрасположенности пациентов к апластическая анемия, расстройство, при котором Костный мозг не производит клетки крови, в 2005 году.[60]

Синдром кри-дю-чата (CdCS) - сложное заболевание, включающее потерю дистальной части короткого плеча хромосомы 5. TERT находится в удаленной области, и потеря одной копии TERT была предложена как причина или способствующий фактор этого заболевания.[61]

Врожденный дискератоз (DC) - болезнь Костный мозг это может быть вызвано некоторыми мутациями в субъединицах теломеразы.[62] В случаях постоянного тока около 35% случаев Х-связанный-рецессивный на локусе DKC1[63] и 5% случаев аутосомный доминирует на TERT[64] и TERC[65] места.

Пациенты с ДК имеют тяжелую недостаточность костного мозга, проявляющуюся как патологию. пигментация кожи, лейкоплакия (белое утолщение слизистой оболочки рта) и дистрофия ногтей, а также множество других симптомов. Люди с мутациями TERC или DKC1 имеют более короткие теломеры и дефектную теломеразную активность. in vitro по сравнению с другими людьми того же возраста.[66]

В одной семье аутосомно-доминантный DC был связан с гетерозиготной мутацией TERT.[67] Эти пациенты также демонстрировали повышенную скорость укорочения теломер и генетическое ожидание (т.е. фенотип DC ухудшался с каждым поколением).

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Что такое теломеры и теломераза?
  2. ^ Пардью М.Л., ДеБарыше П.Г. (2011). «Ретротранспозоны, поддерживающие концы хромосом». PNAS. 108 (51): 20317–24. Дои:10.1073 / pnas.1100278108. ЧВК 3251079. PMID 21821789.
  3. ^ Кано М.И., Дунган Дж. М., Агабиан Н., Блэкберн Е. Х. (март 1999 г.). «Теломераза в кинетопластидных паразитарных простейших». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (7): 3616–21. Bibcode:1999PNAS ... 96.3616C. Дои:10.1073 / pnas.96.7.3616. ЧВК 22343. PMID 10097086.
  4. ^ Оловников А.М. (сентябрь 1973 г.). «Теория маржинотомии. Неполное копирование границы матрицы в ферментативном синтезе полинуклеотидов и биологическое значение явления». Журнал теоретической биологии. 41 (1): 181–90. Дои:10.1016/0022-5193(73)90198-7. PMID 4754905.
  5. ^ Грейдер CW, Блэкберн EH (декабрь 1985 г.). «Идентификация специфической активности теломер-терминальной трансферазы в экстрактах Tetrahymena». Клетка. 43 (2 Pt 1): 405–13. Дои:10.1016/0092-8674(85)90170-9. PMID 3907856.
  6. ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2009 г.». Нобелевский фонд. 2009-10-05. Получено 2010-10-23.
  7. ^ Фэн Дж, Фанк В.Д., Ван СС, Вайнрих С.Л., Авилион А.А., Чиу С.П., Адамс Р.Р., Чанг Э., Оллсопп Р.К., Ю Дж. (Сентябрь 1995 г.). «РНК-компонент теломеразы человека». Наука. 269 (5228): 1236–41. Bibcode:1995Научный ... 269.1236F. Дои:10.1126 / science.7544491. PMID 7544491.
  8. ^ Ким Н.В., Пятышек М.А., Проуз К.Р., Харли С.Б., Западный доктор медицины, Хо П.Л., Ковьелло Г.М., Райт В.Е., Вайнрих С.Л., Шай Дж.В. (декабрь 1994 г.). «Специфическая ассоциация активности теломеразы человека с бессмертными клетками и раком». Наука. 266 (5193): 2011–5. Bibcode:1994Научный ... 266.2011K. Дои:10.1126 / science.7605428. PMID 7605428.
  9. ^ Зауэрвальд А., Сандин С., Кристофари Дж., Шерес С.Х., Лингнер Дж., Родос Д. (апрель 2013 г.). «Структура активной димерной теломеразы человека». Структурная и молекулярная биология природы. 20 (4): 454–60. Дои:10.1038 / nsmb.2530. ЧВК 3785136. PMID 23474713.
  10. ^ Jiang J, Miracco EJ, Hong K, Eckert B, Chan H, Cash DD, Min B, Zhou ZH, Collins K, Feigon J (апрель 2013 г.). «Архитектура холоэнзима теломеразы Tetrahymena». Природа. 496 (7444): 187–92. Bibcode:2013Натура.496..187J. Дои:10.1038 / природа12062. ЧВК 3817743. PMID 23552895.
  11. ^ Jiang J, Chan H, Cash DD, Miracco EJ, Ogorzalek Loo RR, Upton HE, Cascio D, O'Brien Johnson R, Collins K, Loo JA, Zhou ZH, Feigon J (октябрь 2015 г.). «Структура теломеразы Tetrahymena показывает ранее неизвестные субъединицы, функции и взаимодействия». Наука. 350 (6260): aab4070. Дои:10.1126 / science.aab4070. ЧВК 4687456. PMID 26472759.
  12. ^ Нгуен Т.Х., Там Дж., Ву РА, Гребер Б.Дж., Тосо Д., Ногалес Э., Коллинз К. (май 2018 г.). «Крио-ЭМ структура связанного с субстратом холофермента теломеразы человека». Природа. 557 (7704): 190–195. Bibcode:2018Натура.557..190N. Дои:10.1038 / с41586-018-0062-х. ЧВК 6223129. PMID 29695869.
  13. ^ Коэн С., Грэм М., Ловреч Г., Бач Н., Робинсон П., Реддел Р. (2007). «Белковый состав каталитически активной теломеразы человека из бессмертных клеток». Наука. 315 (5820): 1850–3. Bibcode:2007Sci ... 315.1850C. Дои:10.1126 / science.1138596. PMID 17395830.
  14. ^ «База данных HGNC названий генов человека - Комитет по номенклатуре генов HUGO». genenames.org.
  15. ^ HGNC - TERC
  16. ^ HGNC - DKC1
  17. ^ HGNC - TEP1
  18. ^ NCBI - изоформа 1 обратной транскриптазы теломеразы
  19. ^ Гиллис AJ, Schuller AP, Skordalakes E. Структура каталитической субъединицы TERT теломеразы Tribolium castaneum. Природа. 2 октября 2008 г .; 455 (7213): 633-7
  20. ^ Митчелл М., Гиллис А., Футахаши М., Фудзивара Х., Скордалакес Е. Структурная основа связывания каталитической субъединицы TERT теломеразы с матрицей РНК и теломерной ДНК. Nat Struct Mol Biol. 2010 Апрель; 17 (4): 513-8
  21. ^ NCBI - теломераза обратная транскриптаза
  22. ^ Гавори Г., Фэрроу М., Баласубраманиан С. (октябрь 2002 г.). «Требование минимальной длины выравнивающего домена теломеразной РНК человека для поддержания каталитической активности in vitro». Нуклеиновые кислоты Res. 30 (20): 4470–80. Дои:10.1093 / нар / gkf575. ЧВК 137139. PMID 12384594.
  23. ^ Хейфлик Л., Мурхед П.С. (1961). «Серийное культивирование штаммов диплоидных клеток человека». Exp Cell Res. 25 (3): 585–621. Дои:10.1016/0014-4827(61)90192-6. PMID 13905658.
  24. ^ Сигель, Л. (2013). Теломеры - ключ к старению и раку? В архиве 2013-12-01 в Wayback Machine Университет Юты. Проверено 30 сентября 2013 г.
  25. ^ Ханахан Д., Вайнберг Р.А. (март 2011 г.). «Признаки рака: следующее поколение». Клетка. 144 (5): 646–74. Дои:10.1016 / j.cell.2011.02.013. PMID 21376230.
  26. ^ Херле-Бахор С., Букамп П. (1996). «Активность теломеразы в регенеративном базальном слое эпидермиса нечеловеческой кожи и в бессмертных и происходящих от карциномы кератиноцитах кожи». PNAS. 93 (13): 6476–6481. Bibcode:1996PNAS ... 93.6476H. Дои:10.1073 / пнас.93.13.6476. ЧВК 39048. PMID 8692840.
  27. ^ Барсов Е.В. (2011). «Теломераза и первичные Т-клетки: биология и иммортализация для адоптивной иммунотерапии». Иммунотерапия. 3 (3): 407–421. Дои:10.2217 / imt.10.107. ЧВК 3120014. PMID 21395382.
  28. ^ Бугель С., Рено С., Брауншвейг Р., Лукинов Д., Морс ХК 3-й, Босман Ф.Т., Лобаненков В., Бенхаттар Дж. (2010). «PAX5 активирует транскрипцию гена обратной транскриптазы теломеразы человека в В-клетках». Журнал патологии. 220 (1): 87–96. Дои:10.1002 / путь.2620. ЧВК 3422366. PMID 19806612.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  29. ^ Конг Ю.С. (2002). «Теломераза человека и ее регуляция». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии. 66 (3): 407–425. Дои:10.1128 / MMBR.66.3.407-425.2002. ЧВК 120798. PMID 12208997.
  30. ^ Гомес Н.М., Райдер О.А., Хаук М.Л., Чартер С.Дж., Уокер В., Форсайт Н.Р., Остад С.Н., Вендитти С., Пагель М., Шей Дж. В., Райт В.Е. (октябрь 2011 г.). «Сравнительная биология теломер млекопитающих: гипотезы о предковых состояниях и роли теломер в определении долголетия». Ячейка старения. 10 (5): 761–8. Дои:10.1111 / j.1474-9726.2011.00718.x. ЧВК 3387546. PMID 21518243.
  31. ^ Cherif H, Tarry JL, Ozanne SE, Hales CN (март 2003 г.). «Старение и теломеры: исследование укорочения теломер, специфичного для органа и пола». Исследования нуклеиновых кислот. 31 (5): 1576–83. Дои:10.1093 / nar / gkg208. ЧВК 149817. PMID 12595567.
  32. ^ Renault V, Thornell LE, Eriksson PO, Butler-Browne G, Mouly V, Thorne LE (декабрь 2002 г.). «Регенеративный потенциал скелетных мышц человека при старении». Ячейка старения. 1 (2): 132–9. Дои:10.1046 / j.1474-9728.2002.00017.x. PMID 12882343.
  33. ^ Jeyapalan JC, Ferreira M, Sedivy JM, Herbig U (январь 2007 г.). «Накопление стареющих клеток в митотической ткани стареющих приматов». Механизмы старения и развития. 128 (1): 36–44. Дои:10.1016 / j.mad.2006.11.008. ЧВК 3654105. PMID 17116315.
  34. ^ Verma S, Tachtatzis P, Penrhyn-Lowe S, Scarpini C, Jurk D, Von Zglinicki T, Coleman N, Alexander GJ (октябрь 2012 г.). «Устойчивая длина теломер в гепатоцитах и ​​холангиоцитах с возрастом в нормальной печени». Гепатология. 56 (4): 1510–20. Дои:10.1002 / hep.25787. PMID 22504828.
  35. ^ Харрис С.Е., Мартин-Руис К., фон Зглиницки Т., Старр Дж. М., Дири И. Дж. (Июль 2012 г.). «Длина теломер и биомаркеры старения у 70-летних: когорта рождения Лотиана, 1936». Нейробиология старения. 33 (7): 1486.e3–8. Дои:10.1016 / j.neurobiolaging.2010.11.013. PMID 21194798. S2CID 10309423.
  36. ^ de Magalhães JP, Toussaint O (2004). «Теломеры и теломераза: современный фонтан молодости?». Омоложение Res. 7 (2): 126–33. CiteSeerX 10.1.1.318.8027. Дои:10.1089/1549168041553044. PMID 15312299.
  37. ^ Томас-Лоба А., Флорес И., Фернандес-Маркос П.Дж., Кайуэла М.Л., Маравер А., Техера А., Боррас С., Матеу А., Клатт П., Флорес Дж. М., Винья Дж., Серрано М., Бласко М. А. (ноябрь 2008 г.). «Обратная транскриптаза теломеразы задерживает старение у устойчивых к раку мышей». Клетка. 135 (4): 609–22. Дои:10.1016 / j.cell.2008.09.034. PMID 19013273. S2CID 14753825.
  38. ^ Ацмон Дж., Чо М., Каутон Р. М., Будагов Т., Кац М., Ян Х, Сигель Дж., Бергман А., Хаффман Д. М., Шехтер С. Б., Райт В. Е., Шай Дж. В., Барзилай Н., Говиндараджу Д. Р., Сух Й (январь 2010 г.) «Генетическая изменчивость теломеразы человека связана с длиной теломер у долгожителей ашкенази». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 107 Дополнение 1 (Suppl_1): 1710–7. Дои:10.1073 / pnas.0906191106. ЧВК 2868292. PMID 19915151. Сложить резюме – LiveScience.
  39. ^ Бласко М.А. (август 2005 г.). «Теломеры и болезни человека: старение, рак и не только». Обзоры природы. Генетика. 6 (8): 611–22. Дои:10.1038 / nrg1656. PMID 16136653. S2CID 14828121.
  40. ^ Склоот Р (2010). Бессмертная жизнь Генриетты Лакс. Нью-Йорк: Бродвейские книги в мягкой обложке. стр.216, 217. ISBN 978-1-4000-5218-9.
  41. ^ Д-р Тодд Хеннесси, Университет Буффало, 2016 г.
  42. ^ Shay JW, Bacchetti S (апрель 1997 г.). «Обзор активности теломеразы при раке человека». Европейский журнал рака. 33 (5): 787–91. Дои:10.1016 / S0959-8049 (97) 00062-2. PMID 9282118.
  43. ^ Брайан Т.М., Энглезу А., Гупта Дж., Баккетти С., Реддел Р.Р. (сентябрь 1995 г.). «Удлинение теломер в бессмертных клетках человека без детектируемой активности теломеразы». Журнал EMBO. 14 (17): 4240–8. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00098.x. ЧВК 394507. PMID 7556065.
  44. ^ Хенсон Дж. Д., Нойман А. А., Йегер Т. Р., Реддел Р. Р. (январь 2002 г.). «Альтернативное удлинение теломер в клетках млекопитающих». Онкоген. 21 (4): 598–610. Дои:10.1038 / sj.onc.1205058. PMID 11850785.
  45. ^ Блэкберн, EH (февраль 2005 г.). «Теломеры и теломераза: их механизмы действия и последствия изменения их функций». FEBS Lett. 579 (4): 859–62. Дои:10.1016 / j.febslet.2004.11.036. PMID 15680963.
  46. ^ а б c Тиан Х, Чен Б., Лю Х (март 2010 г.). «Теломеры и теломераза как мишени для лечения рака». Прикладная биохимия и биотехнология. 160 (5): 1460–72. Дои:10.1007 / s12010-009-8633-9. PMID 19412578. S2CID 20560225.
  47. ^ Гриффитс AJ, Wesslet SR, Carroll SB, Doebley J (2008). Введение в генетический анализ. В. Х. Фриман. ISBN 978-0-7167-6887-6.
  48. ^ Уильямс СК (январь 2013 г.). «Бесконечный конец лекарствам от рака, направленным на теломеразу». Природа Медицина. 19 (1): 6. Дои:10,1038 / нм0113-6. PMID 23295993. S2CID 12232531.
  49. ^ Бласко MA (2001). «Теломеры в терапии рака». Журнал биомедицины и биотехнологии. 1 (1): 3–4. Дои:10.1155 / S1110724301000109. ЧВК 79678. PMID 12488618.
  50. ^ а б Шай Дж. У., Зоу Й., Хияма Э., Райт В. Е. (апрель 2001 г.). «Теломераза и рак». Молекулярная генетика человека. 10 (7): 677–85. Дои:10,1093 / hmg / 10.7.677. PMID 11257099.
  51. ^ Гюль I, Дюндар О, Бодур С., Тунка Ю., Тютюнцю Л. (сентябрь 2013 г.). «Состояние активности фермента теломеразы при доброкачественных и злокачественных гинекологических патологиях». Балканский медицинский журнал. 30 (3): 287–92. Дои:10.5152 / balkanmedj.2013.7328. ЧВК 4115914. PMID 25207121.
  52. ^ а б Saretzki G (май 2003 г.). «Ингибирование теломеразы как терапия рака». Письма о раке. 194 (2): 209–19. Дои:10.1016 / s0304-3835 (02) 00708-5. PMID 12757979.
  53. ^ Стоянов В (2009). «Фактор делеции Т-петли, показывающий ускорение старения разнообразия и эволюции теломер Homo». Исследования омоложения. 12 (1): 52.
  54. ^ Пател К.П., Вондерхайде Р.Х. (июнь 2004 г.). «Теломераза как опухоль-ассоциированный антиген для иммунотерапии рака». Цитотехнология. 45 (1–2): 91–9. Дои:10.1007 / s10616-004-5132-2. ЧВК 3449959. PMID 19003246.
  55. ^ Джонсон С.Р. (2 сентября 2015 г.). «Экспериментальная терапия заболеваний крови показывает многообещающие результаты в новых исследованиях». Современное Здравоохранение.
  56. ^ Чен М., Син Л.Н. (2012). "siRNA-опосредованное ингибирование hTERC увеличивает радиочувствительность рака шейки матки". Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака. 13 (12): 5975–9. Дои:10.7314 / apjcp.2012.13.12.5975. PMID 23464388.
  57. ^ Эпель Э.С., Лин Дж., Дхабхар Ф.С., Волковиц О.М., Путерман Э., Каран Л., Блэкберн Э.Х. (май 2010 г.). «Динамика активности теломеразы в ответ на острый психологический стресс».. Мозг, поведение и иммунитет. 24 (4): 531–9. Дои:10.1016 / j.bbi.2009.11.018. ЧВК 2856774. PMID 20018236.
  58. ^ Джейкобс Т.Л., Эпель Э.С., Лин Дж., Блэкберн Э.Х., Волковиц О.М., Бридвелл Д.А., Занеско А.П., Айхеле С.Р., Сахра Б.К., Маклин К.А., Кинг Б.Г., Британский пиарщик, Розенберг Е.Л., Феррер Э., Уоллес Б.А., Сарон К.Д. (июнь 2011 г. ). «Интенсивные тренировки по медитации, активность теломеразы иммунных клеток и психологические медиаторы». Психонейроэндокринология. 36 (5): 664–81. Дои:10.1016 / j.psyneuen.2010.09.010. PMID 21035949. S2CID 4890811.
  59. ^ Кухлоу Д., Флориан С., фон Фигура Г., Веймер С., Шульц Н., Петцке К.Дж., Зарсе К., Пфайффер А.Ф., Рудольф К.Л., Ристоу М. (октябрь 2010 г.). «Дефицит теломеразы нарушает метаболизм глюкозы и секрецию инсулина». Старение. 2 (10): 650–8. Дои:10.18632 / старение.100200. ЧВК 2993795. PMID 20876939.
  60. ^ Ямагути Х., Каладо Р.Т., Ли Х., Кадзигая С., Баерлохер Г.М., Чанок С.Дж., Лансдорп П.М., Янг Н.С. (апрель 2005 г.). «Мутации в TERT, гене обратной транскриптазы теломеразы, при апластической анемии». Медицинский журнал Новой Англии. 352 (14): 1413–24. Дои:10.1056 / NEJMoa042980. PMID 15814878.
  61. ^ Zhang A, Zheng C, Hou M, Lindvall C, Li KJ, Erlandsson F, Björkholm M, Gruber A, Blennow E, Xu D (апрель 2003 г.). «Делеция гена обратной транскриптазы теломеразы и гаплонедостаточность поддержания теломер при синдроме Кри дю Шат». Американский журнал генетики человека. 72 (4): 940–8. Дои:10.1086/374565. ЧВК 1180356. PMID 12629597.
  62. ^ Ямагути Х (июнь 2007 г.). «Мутации генов теломеразного комплекса, связанные с нарушениями работы костного мозга». Журнал медицинской школы Ниппон. 74 (3): 202–9. Дои:10.1272 / jnms.74.202. PMID 17625368.
  63. ^ Heiss NS, Knight SW, Vulliamy TJ, Klauck SM, Wiemann S, Mason PJ, Poustka A, Dokal I (май 1998 г.). «Х-сцепленный врожденный дискератоз вызывается мутациями в высококонсервативном гене с предполагаемыми ядрышковыми функциями». Природа Генетика. 19 (1): 32–8. Дои:10.1038 / ng0598-32. PMID 9590285. S2CID 205342127.
  64. ^ Vulliamy TJ, Walne A, Baskaradas A, Mason PJ, Marrone A, Dokal I (2005). «Мутации в компоненте обратной транскриптазы теломеразы (TERT) у пациентов с недостаточностью костного мозга». Клетки, молекулы и болезни крови. 34 (3): 257–63. Дои:10.1016 / j.bcmd.2004.12.008. PMID 15885610.
  65. ^ Вуллиами Т., Маррон А., Голдман Ф., Дорогая А., Бесслер М., Мейсон П. Дж., Докал I (сентябрь 2001 г.). «РНК-компонент теломеразы мутирован при аутосомно-доминантном врожденном дискератозе». Природа. 413 (6854): 432–5. Bibcode:2001Натура.413..432В. Дои:10.1038/35096585. PMID 11574891. S2CID 4348062.
  66. ^ Marrone A, Walne A, Dokal I (июнь 2005 г.). «Врожденный дискератоз: теломераза, теломеры и ожидание». Текущее мнение в области генетики и развития. 15 (3): 249–57. Дои:10.1016 / j.gde.2005.04.004. PMID 15917199.
  67. ^ Арманиос М., Чен Дж. Л., Чанг Ю. П., Бродский Р. А., Хокинс А., Гриффин К. А., Эшлеман Дж. Р., Коэн А. Р., Чакраварти А., Хамош А., Грейдер К. В. (ноябрь 2005 г.). «Гаплонедостаточность обратной транскриптазы теломеразы приводит к ожиданию врожденного аутосомно-доминантного дискератоза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (44): 15960–4. Bibcode:2005ПНАС..10215960А. Дои:10.1073 / pnas.0508124102. ЧВК 1276104. PMID 16247010.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка