WikiDer > Синдром Коффина – Лоури
| Синдром Коффина – Лоури | |
|---|---|
| Специальность | Медицинская генетика  |
Синдром Коффина – Лоури это генетическое расстройство то есть Х-сцепленный доминантный и который вызывает серьезные психические проблемы, иногда связанные с аномалиями роста, сердечными аномалиями, кифосколиоз, а также слуховые и зрительные аномалии.
Генетическая основа
Синдром Коффина – Лоури - это Х-сцепленное заболевание, возникающее в результате мутаций потери функции в гене RPS6KA3, который кодирует RSK2 (рибосомная S6 киназа 2). В RPS6KA3 были идентифицированы множественные мутации, которые могут вызывать заболевание, включая миссенс-мутации, нонсенс-мутации, вставки и делеции. Люди с CLS редко затрагивают родителей, что позволяет предположить, что большинство инцидентов возникает из-за de novo мутации в зародышевой линии. Отсутствие модели наследования может быть связано с тем, что пораженные люди вряд ли являются родителями детей. Однако в 20–30% случаев болезнь имеет семейный анамнез. В этих случаях заболевание обычно передается по наследству от матери. Поскольку RPS6KA3 расположен на X-хромосоме, у мужчин (которые обладают только одной копией X-хромосомы) проявляются более серьезные симптомы, чем у женщин. Пораженные самки обычно обладают одной мутированной копией гена RPS6KA3 и одной копией дикого типа. Случайная инактивация одной копии Х-хромосомы у женщин смягчает влияние мутантного аллеля. Иногда женщины рождаются с двумя мутировавшими аллелями. В этих случаях симптомы такие же серьезные, как и у мужчин с заболеванием.[1]
Эпидемиология
Распространенность CLS является неопределенной из-за редкости заболевания, но, по оценкам, CLS поражает от 1 из 50 000 до 1 из 100 000 человек. Пренатальное тестирование доступно для проверки CLS у потомства, если у члена семьи был диагностирован CLS. [1]
Клеточная физиология
Мутации в гене RPS6KA3 могут приводить к экспрессии белка RSK2 (рибосомная киназа 2 S6) с пониженной или отсутствующей функцией киназы. RSK2 является нижестоящим компонентом каскада MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), который сам по себе является киназой. RSK2 фосфорилирует клеточные белки (включая гистон H3 и CREB), которые регулируют экспрессию эукариотических генов. У людей с синдромом Коффина – Лоури фосфорилирование транскрипционных регуляторов снижено из-за ослабленной активности киназной активности RSK2. RSK2 обычно активируется киназой ERK MAP. Мутировавший RSK2 может быть дефицитным для активации ERK, или его киназная активность может быть снижена, несмотря на активацию ERK. Наиболее частая мутация в RPS6KA3 - это ранний стоп-кодон, который не может продуцировать функциональный белок, что указывает на то, что этиология заболевания, скорее всего, возникает из-за эффектов потери функции. Замещающие мутации (которые изменяют одну аминокислоту) также вызывают заболевание. RSK2 высоко экспрессируется в головном мозге, особенно в неокортексе, гиппокампе и клетках Пуркинье, все из которых участвуют в когнитивных функциях и поведении. Есть некоторые экспериментальные доказательства того, что RSK2 регулирует синаптическую передачу и пластичность нейрональных клеток.[1]
Симптомы и диагностика
Симптомы заболевания более выражены у мужчин, которые обычно диагностируются в раннем детстве. Дети, страдающие CLS, демонстрируют когнитивные нарушения разной степени тяжести. Дополнительные нервно-мышечные особенности включают апноэ во сне, мышечную спастичность, прогрессирующую потерю мышечной силы и тонуса, ведущую к параплегии или частичному параличу. Больные подвержены повышенному риску инсульта. Некоторые пациенты испытывают приступы падения, вызванные стимулом (SIDA, временные паралитические эпизоды без потери сознания), вызванные непредсказуемыми раздражителями окружающей среды (прикосновение, запахи, звуки и т. Д.). Эпизоды SIDA учащаются по мере прогрессирования заболевания и становятся более частыми в подростковом возрасте у мужчин. Дополнительные клинические физические особенности включают маленькие мягкие руки с конусообразными пальцами. Отчетливая структура лица, такая как плоский нос, широко расставленные и наклоненные вниз глаза, выступающий лоб и широкий рот с большими губами, сообщаются как совпадающие черты лица у пациентов с этим заболеванием. Некоторые люди страдают потерей слуха. Другие дисплей кифосколиоз (разнонаправленное искривление позвоночника), которое может привести к затруднению дыхания и / или легочной гипертензии. Могут возникнуть кардиореспираторные осложнения, поэтому пациентам с CLS рекомендуется проходить регулярный мониторинг нарушений позвоночника. Физические обследования, компьютерная томография и рентгеновские снимки являются стандартными методами оценки. Больные часто невысокого роста. Поведенческие симптомы включают агрессию и депрессию, но они могут быть вторичными по отношению к эмоциональным последствиям значительных физических недостатков, связанных с расстройством.[2]
Пациенты Гроба – Лоури могут испытывать затруднения при жевании и глотании, что требует диагностических исследований. Среди них - видеофлюороскопическая оценка глотания (VFSE), шкала жевательной способности Карадумана и шкала проникающей аспирации (PAS), которая используется для оценки случайного всасывания частиц пищи.[3] Педиатрический инструмент оценки (PEDI-EAT-10) также включает измерение тяжести дисфагии (затруднение глотания). Молекулярно-генетическое тестирование может использоваться для подтверждения генетического диагноза синдрома Коффина – Лоури или для оценки риска беременности в пострадавших семьях.
Таблица симптомов:
- Обычно симптомы, указанные как «редкие», встречаются в более тяжелых случаях.
| Симптом | Описание | Частота (мужчины) | Частота (женский) | При первом наблюдении | Прогноз | Уход |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Когнитивные нарушения | Умственная отсталость | Самый тяжелый | Интеллект варьируется от тяжелого до относительно нормального. | Переменная | ||
| Апноэ во сне | Расстройство сна, при котором дыхание начинается / останавливается, человек часто храпит | Чаще | Реже | Прогрессивный | Машина CPAP | |
| Мышечная спастичность | Жесткие мышцы | Наиболее общий | Реже | Расслабляющие мышцы | ||
| Потеря мышечной силы | Параплегия или частичный паралич | Физиотерапия | ||||
| Отложенная речь | Ограниченный словарный запас | Наиболее общий | Наименее распространенный | Логопедия | ||
| Сердечно-сосудистые осложнения | Дисфункция митрального клапана, застойная сердечная недостаточность | Самый тяжелый | Общий | Преждевременная смерть | ||
| Гладить | Прерванный приток крови к мозгу | |||||
| Судороги | Внезапные, нерегулярные движения тела, которые могут быть резкими | Общий | Общий | От 1 года и старше | В зависимости от степени тяжести может привести к летальному исходу | Лекарства, такие как вальпроат |
| Атаки падения, вызванные стимулом (SIDA) | Мгновенная потеря мышечного тонуса в результате внезапного неожиданного тактильного воздействия слуховых раздражителей, но без потери сознания | Редко, но наблюдается | Редко, но наблюдается | Подростковый возраст | Прогрессивный | Выписанные бензодиазепины |
| Маленькие / мягкие / мясистые руки | Чаще | Реже | При рождении | |||
| Конические пальцы | Чаще | Реже | При рождении | |||
| Приплюснутый нос | Наиболее общий | Наименее распространенный, но изменчивый | Детство | |||
| Широко расставленные / наклоненные вниз глаза | Наиболее общий | Наименее распространенный, но изменчивый | При рождении | |||
| Выступающий лоб | Выступающий лоб | Наиболее общий | Наименее распространенный, но изменчивый | Раннее младенчество | ||
| Широкий рот / большие губы | Самый тяжелый | Наименее распространенный, но изменчивый | 2 года | Прогрессивный | ||
| Нейросенсорная глухота | Потеря слуха | Наиболее общий | Наименее распространенный | Нет лечения; может использовать кохлеарные имплантаты или слуховые аппараты | ||
| Кифосколиоз | Аномальное искривление позвоночника в 2-х плоскостях, закругление позвоночника кнаружи | Самый тяжелый | Наименее распространенный | Прогрессивный | Тяжелая кардиореспираторная недостаточность и в конечном итоге смерть | Физиотерапия |
| Невысокий рост | Диапазон роста 115–158см. | Наиболее общий | Наименее распространенный | Раннее детство | ||
| Агрессия | Агрессивное поведение | Рисперидон по рецепту | ||||
| Депрессия | Чувство печали | Очень редкий | Самый тяжелый | 20 лет | Психиатрическая терапия, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина | |
| Затруднение глотания | Затрудненное время глотания | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
| Трудности при жевании | Трудно жевать время | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
| Кашель во время еды | Кашель во время еды | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
| Продолжительное хрипы | Кашель, сопровождающийся продолжительным свистом в груди. | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
| Мокрота | Кашель слюной и слизью | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация | |
| Неспособность принимать пищу | Неспособность легко есть | Общий | Общий | 3 года | Реабилитация |
Причины
Синдром вызван мутации в RPS6KA3 ген.[4] Этот ген расположен на коротком плече Х хромосома (Xp22.2). Ген RPS6KA3 делает белок что связано с передача сигналов внутри клеток. Исследователи считают, что этот белок помогает контролировать активность других генов и играет важную роль в мозге. Белок участвует в клеточных сигнальных путях, необходимых для обучения, формирования долговременной памяти и выживания нервных клеток. Белок RSK2, кодируемый геном RPS6KA3, представляет собой киназу, которая фосфорилирует некоторые субстраты, такие как CREB и гистон H3. RSK2 задействован на дистальном конце Сигнальный путь Ras / MAPK. Мутации в RPS6KA3 нарушают функцию белка, но неясно, как недостаток этого белка вызывает признаки и симптомы синдрома Коффина-Лоури. На данный момент обнаружено более 120 мутаций.[5] У некоторых людей с признаками синдрома Коффина – Лоури не выявлены мутации в гене RPS6KA3. В этих случаях причина состояния неизвестна.
Это состояние наследуется от Х-связанный доминирующий образец. Состояние считается Х-сцепленным, если ген, вызывающий заболевание, расположен на Х-хромосоме (одной из двух половых хромосом). Наследование является доминантным, если одной копии измененного гена достаточно, чтобы вызвать состояние.
У большинства мальчиков с синдромом Коффина – Лоури в семье не было этого заболевания. Эти случаи вызваны новыми мутациями в гене RPS6KA3 (мутации de novo). Новая мутация означает, что ни у одного из родителей нет измененного гена, но пострадавший человек может передать его своим детям.
Диагностика
Рентгенологические и нейровизуализационные исследования могут помочь в подтверждении диагноза синдрома Коффина – Лоури. Снижение активности рибосомной S6-киназы в культивируемых фибробластах или трансформированных лимфобластных клетках самца указывает на синдром Коффина – Лоури. Исследования активности ферментов нельзя использовать для диагностики пораженной женщины.
Для выявления мутаций в гене RSK2 доступно молекулярно-генетическое тестирование образца крови или клеток из мазка со щеки. Это тестирование можно использовать для подтверждения, но не для исключения диагноза синдрома Коффина – Лоури, потому что не все пораженные люди имеют обнаруживаемую мутацию.[6]
Лечение и устранение симптомов
Синдром Коффина – Лоури неизлечим. Клинические цели сосредоточены на лечении симптомов. Поскольку вызванные стимулом дроп-атаки (SIDA) могут привести к физическому ущербу для пациентов с расстройством, использование лекарств для предотвращения или уменьшения количества эпизодов SIDA является приоритетом безопасности. Для защиты пациентов от травм также использовались физические меры предосторожности, включая использование шлема или инвалидной коляски. Поскольку внезапное возбуждение или испуг могут вызвать приступ SIDA, важно свести к минимуму воздействие поразительных раздражителей. К прописанным лекарствам относятся бензодиазепины (транквилизаторы, применяемые для лечения тревожности), вальпроат (используемый для лечения эпилепсии и биполярного расстройства) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (используемые для лечения большой депрессии). Когда пораженные люди проявляют агрессивное или деструктивное поведение, которое может нанести вред себе или другим, в конечном итоге может быть назначен антипсихотический препарат рисперидон. Рекомендуется регулярно контролировать развитие позвоночника с помощью рентгеновского и физического обследования. Эхокардиограммы рекомендуются каждые 5-10 лет для оценки сердечной функции и развития. Семьям рекомендуется получать генетические консультации, чтобы понять и подготовиться к оказанию помощи детям, страдающим синдромом Коффина – Лоури.[2]
Прогноз
У мужчин с синдромом Коффина-Лоури продолжительность жизни может быть значительно сокращена. Пациенты могут дожить до двадцати лет, но обычно страдают от ранней смертности из-за сердечных, респираторных и послеоперационных осложнений. Прогрессирование нарушения сердечной деятельности с течением времени может потребовать хирургических вмешательств для противодействия дисфункции митрального клапана, врожденным порокам сердца, открытому артериальному протоку и гипертрофии желудочков. Кифосколиоз может со временем ухудшиться и способствовать возникновению этих патологий.[1]
История
Гроб-Лоури был впервые описан Грэнджем С. Коффином (род. 1923) в 1966 году и независимо Робертом Брайаном Лоури (р. 1932) в 1971 году.[5][7][8] Доктор Темтами показал, что эти случаи представляют собой единый синдром в 1975 году.
В 1972 году Питер Г. Прокопис и Б. Тернер опубликовали тематическое исследование семьи из четырех братьев с синдромом Коффина-Лоури с родственницами женского пола, в частности, сестрами, обладающими лишь небольшими уродствами и отклонениями.[9] В 1975 году Самиа Темтами сообщила о восьми пациентах из трех разных семей, у которых наблюдались симптомы синдрома Коффина-Лоури, предполагая, что это расстройство встречается чаще, чем предполагалось, и часто не диагностируется. На основе этих отчетов А.Г. Хантер, Симона Гильгенкранц и И. Д. Янг определили синдром Коффина-Лоури как новый медицинский диагноз и назвали его для двух врачей, чтобы первоначально описать его клинические симптомы. Дополнительные тематические исследования с тех пор расширили первоначальный список клинические признаки и симптомы. В 2002 году Хелен Фриссира и Р. Дж. Сименсен идентифицировали делецию из 3 пар оснований в гене, кодирующем RSK2, что было первым сообщением о гене, ответственном за Коффина-Лоури.
Фонд CLS
Фонд синдрома Коффина – Лоури[10] действует как центр обмена информацией о синдроме Коффина – Лоури и проводит форум для пострадавших семей. Программа семейного поиска способствует созданию сообщества и обмену ресурсами для недавних диагнозов.[11]
Фонд синдрома Коффина-Лоури был создан в 1991 году. Миссия фонда - предоставлять информационные ссылки, ресурсы и базы данных семьям и пациентам, страдающим этим заболеванием, и позволять им общаться друг с другом. Семьи и пациенты могут поделиться своим опытом и получить советы на онлайн-сайте фонда, а также найти полезные службы, поддержку по телефону и ежедневные новости о медицинском прогрессе в понимании и лечении людей, страдающих синдромом Коффина-Лоури. Символ основания - яблоко, выбранное из-за того, что оно символизирует знание, женскую красоту, бессмертие, возрождение и мир. Фонд обеспечивает сеть поддержки и источник надежды для семей пациентов с синдромом Коффина-Лоури.
Рекомендации
- ^ а б c d Marques Pereira, P., Schneider, A., Pannetier, S. et al. «Синдром Гроба – Лоури». Европейский журнал генетики человека 18, 627–633 (2010). Дои:10.1038 / ejhg.2009.189
- ^ а б Роджерс Р.С., Абиди ИП. Синдром Коффина – Лоури. 16 июля 2002 г. [Обновлено 1 февраля 2018 г. В: Адам М. П., Ардингер Х. Х., Пагон Р. А. и др., Редакторы. GeneReviews [Интернет]. Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл.
- ^ Кюбра Шахан, А. (23 декабря 2019 г.). «Программа обучения жеванию и глотанию при синдроме Коффина-Лоури».
- ^ Delaunoy JP, Dubos A, Marques Pereira P, Hanauer A (август 2006 г.). «Выявление новых мутаций в гене RSK2 (RPS6KA3) у пациентов с синдромом Коффина – Лоури». Clin. Genet. 70 (2): 161–6. Дои:10.1111 / j.1399-0004.2006.00660.x. PMID 16879200.
- ^ а б синд / 3425 в Кто это назвал?
- ^ "Синдром Коффина-Лоури - NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)". RareDiseases.org. Получено 2 февраля, 2017.
- ^ Coffin GS, Siris E, Wegienka LC (1966). «Умственная отсталость с костно-хрящевыми аномалиями». Являюсь. J. Dis. Ребенок. 112 (3): 205–213. Дои:10.1001 / архпеди.1966.02090120073006.
- ^ Лоури Б., Миллер-младший, Фрейзер ФК (июнь 1971 г.). «Синдром умственной отсталости нового доминантного гена. Связь с маленьким ростом, сужающимися пальцами, характерными чертами лица и возможной гидроцефалией». Являюсь. J. Dis. Ребенок. 121 (6): 496–500. Дои:10.1001 / архпеди.1971.02100170078009. PMID 5581017.
- ^ МакКьюсик В.А. и Книффин К.Л. (11 ноября 2019 г.). СИНДРОМ ГРОБА-ЛОУРИ; CLS. Извлекаются из https://www.omim.org/entry/303600
- ^ "Дома". www.clsf.info.
- ^ "Фонд синдрома Гроба – Лоури". Национальный институт неврологических расстройств и инсульта. Получено 29 февраля 2016.
Источники
Эта статья включает текст из общественного достояния из Национальная медицинская библиотека США и Национальный институт неврологических расстройств и инсульта.
внешняя ссылка
| Классификация |
|---|
- GeneReviews / UW / NIH запись о синдроме Коффина – Лоури
- http://ghr.nlm.nih.gov/condition/coffin-lowry-syndrome