WikiDer > Болезнь задержки хиломикронов

Chylomicron retention disease
2512 Хиломикроны содержат триглицериды, молекулы холестерина и другие липиды

Болезнь задержки хиломикронов нарушение всасывания жиров.[1] Это связано с SAR1B.[2] Мутации в SAR1B предотвратить выпуск хиломикроны в обращение что приводит к проблемам с питанием и развитием.[3] Это редкий аутосомно-рецессивное заболевание во всем мире зарегистрировано около 40 случаев. Поскольку аллель болезни рецессивный, родители обычно не проявляют симптомов.[3]

Без функциональных хиломикронов некоторые жирорастворимые витамины, такие как Витамин Д и витамин Е не может быть поглощен. Хиломикроны играют решающую роль в абсорбции и транспортировке жиров, таким образом, недостаточность функционирования хиломикронов снижает доступные уровни пищевых жиров и жирорастворимых витаминов.[3]

История

Болезнь задержки хиломикронов, также называемая болезнью Андерсона, представляет собой аутосомно-рецессивный синдром мальабсорбции липидов, характеризующийся аномально низким содержанием холестерина в крови. Это заболевание чаще всего диагностируется у младенцев. Шарлотта Андерсон впервые опубликовала описание заболевания в 1961 году, когда она наблюдала за семимесячной девочкой, у которой слизистая оболочка кишечника была заполнена каплями жира.[нужна цитата] В 2003 году Джонс и его коллеги определили мутации в гене SAR1B, который транскриптирует белок SAR1B, участвующий в транспорте COPII, и предположили, что это молекулярный дефект заболевания.[4] На сегодняшний день обнаружено 17 мутаций гена SAR1B.[нужна цитата] Это заболевание встречается редко, во всем мире диагностировано всего 50 случаев.

Хиломикрон Генетика.png

Генетика

ГТФаза Sar1B - это фермент, расположенный в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта. Эти белки имеют решающее значение для высвобождения хиломикронов в организме.[5]

Болезнь удержания хиломикронов представляет собой аутосомное гомозиготное рецессивное заболевание, возникающее в результате мутаций в гене, кодирующем ГТФазу Sar1B. Ген Sar1B расположен в позиции 5q31.1 пятой хромосомы и состоит из восьми экзонов. Альтернативный сплайсинг второго экзона приводит к получению двух разных изоформ сплайсинга для РНК транскрипта Sar1B. При CMRD мутация этой геномной последовательности влияет на способность фермента Sar1B взаимодействовать с Факторы обмена гуанина (ГЭФ) и GTP-активирующие белки (Пробелы). Мутация экзона 6 последовательности может устранить критическую цепь, которая отвечает за распознавание гуанина. Это лишает ГТФазу способности гидролизовать ГТФ, что является ее отличительной чертой. В целом это влияет на способность Sar1B GTPase контролировать высвобождение хиломикронов.[нужна цитата] Третий мутантный аллель, содержащий промах также сообщалось, что мутация вызывает CMRD.[6] Все три этих аллеля демонстрируют рецессивное наследование, что позволяет предположить, что эти мутации с потерей функции вызывают симптомы CMRD.

Физиология

2431 Поглощение липидов

Во время пищеварения жиры или триглицериды (ТГ), ферментативно катаболизируются липазы на две жирные кислоты и молекулу моноглицерида. Эти компоненты затем транспортируются через энтероцит мембрана в виде мицелл и преобразовывается в триглицериды один раз через мембрану.[7]

После переноса в ER триглицериды включаются в прехиломикроны, которые состоят из TG, холестерина и фосфолипидов. Затем пре-хиломикроны упаковывают в PCTV, чтобы транспортировать в аппарат Гольджи для дополнительного созревания до экзоцитоза в лимфатическая система.[8] Из лимфатической системы они попадают в общую циркуляцию, где вырабатываются в различных формах, которые могут абсорбироваться тканями организма и метаболизироваться или храниться в жировой ткани. Прежде чем PCTV покидает ER, он включается в Коатомер COPII из пяти белков. PCTV подвергается подобному механизму почкования, как и нормальные транспортные пузырьки COPII.[8] Хотя PCTV не требует белков-коомеров COPII для подающий надежды из ER ассоциация с коатомером необходима для стыковка[необходимо разрешение неоднозначности] и слияние с сетью цис-гольджи.[8] При болезни удержания хиломикронов везикулы PCTV компетентны для отпочкования от мембраны ER, но дефектны для слияния с тельцом цис-Гольджи.

Sar1B - это GTPase и один из пяти белков коатомера COPll. Мутация в гене sar1B, а затем и в белке sar1B являются общими генетическими причинами нарушения удержания хиломикронов. Без полностью функционального белка sar1B белки-коомеры COPll поглощают пре-хиломикроны, выходящие из ER, но неспособны разбираться по прибытии в цис-Гольджи, предотвращая слияние мембран с этой органеллой.[9]

Признаки и симптомы

Физические симптомы CMRD, связанные с развитием и функцией желудочно-кишечный тракт и нервная система обычно проявляются в младенчестве и подростковом возрасте. Симптомы CmRD похожи на физические симптомы недоедание, поскольку заболевание возникает из-за плохого усвоения липидов и жирорастворимых питательных веществ, таких как витамин Е. По этой причине врачи, скорее всего, не будут диагностировать заболевание. Жирорастворимые питательные вещества необходимы для роста, развития и нормального функционирования организма. Дефицит витамина Е особенно серьезен, поскольку витамин необходим для правильного неврологического функционирования и развития. Без витамина Е, нейроны не может работать правильно и сигналы от мозга ослаблены. Это приводит к замедлению развития мышц и сокращению мышечных сокращений.

Симптомы, проявляющиеся в желудочно-кишечном тракте, вероятно, являются следствием как пониженного всасывания жиров, так и физиологического стресса, воздействующего на энтероциты, которые не могут перемещать жиры в кровоток. Дополнительные симптомы, возникающие по всему телу, можно объяснить недостатком источников липидов.[10]

Диагностика

Абеталипопротеинемия - высокая оценка

Нет единого мнения в отношении методологии диагностики самого CMRD. Однако существуют протоколы, используемые для диагностики семейства генетических заболеваний, к которым принадлежит CMRD. Оценка гипобеталипопротеинемия в основном полагается на анализ липидов крови после 12-часового голодания. Анализируемые липиды - это уровни ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), триглицеридов и аполипопротеинов B. Пациенту может быть поставлен диагноз CMRD, если у него недостаточный уровень аполипопротеина B в крови. Кроме того, для исследования кишечника можно использовать малоинвазивную эндоскопическую процедуру. Бледный кишечник также может указывать на CMRD.[5]

Поскольку исходы для пациентов зависят от ранней диагностики, рекомендуется, чтобы кандидаты на заболевание прошли липидную панель до достижения 6-месячного возраста. Ожидается, что у пациентов с только CMRD липидные панели будут нормальными. триглицерид уровни, но ЛПНП и HDL уровни могут> 50% ниже нормального диапазона. Тест также должен выявить низкий уровень витамина Е и повышенный уровень креатинкиназа в крови.[11]

Прогноз

По состоянию на март 2020 года в медицинской литературе зарегистрировано только 50 случаев CMRD.[10] Это небольшое количество говорит о редкости заболевания, а также об отсутствии тщательных исследований и документации. В результате полное течение болезни, продолжительность жизни и смертность также плохо документированы.

Клинические проявления симптомов CMRD начинаются в младенчестве и раннем детстве, но могут оставаться незамеченными из-за неспецифических симптомов, связанных с заболеванием. Многие из этих симптомов могут быть связаны с недостаточностью питания и неспецифической послеродовой диареей, что затрудняет раннюю диагностику. Для лечения CMRD требуется тщательное регулирование диеты и питания, поскольку болезнь возникает из-за плохого усвоения питательных веществ из пищи.

Уход

Пациентам с CMRD рекомендуется соблюдать строгую диету с низким содержанием жиров в дополнение к добавкам жирорастворимых витаминов.[нужна цитата] В жирорастворимые витамины являются A, D, E и K. Комбинация витамина A и витамина E эффективна для борьбы с офтальмологический осложнения. Раннее введение витамина D помогает предотвратить остеопения.[11] Люди с CMRD подвергаются повышенному риску дефицита незаменимых жирных кислот, поэтому для сохранения диеты с низким содержанием жиров требуется диетическое консультирование, при этом обеспечивая достаточное потребление калорий и незаменимых жирных кислот.[11]

Предлагаемый план лечения

Ранняя диагностика важна для улучшения результатов лечения пациентов. Пациенты с отсроченным диагнозом испытали снижение роста по сравнению с теми, кому был поставлен диагноз ранее в жизни. Долгосрочные планы лечения сосредоточены на диетическом управлении, но, поскольку долгосрочные результаты не были задокументированы из-за отсутствия тщательных исследований, требуется тщательный мониторинг заболевания. Рекомендуются ежегодные осмотры, чтобы отслеживать рост детей, пораженных этим заболеванием.

Оценки, отслеживающие функцию печени, которые включают использование ультразвука для контроля роста печени, рекомендуется проводить каждые три года. Примерно в возрасте десяти лет (до полового созревания) каждые три года могут потребоваться неврологические и офтальмологические обследования для отслеживания активности / силы мышц и глаз. В зрелом возрасте, старше восемнадцати лет рекомендуется делать эхокардиограммы для отслеживания сердечной деятельности. Тщательное и энергичное тестирование дает право на лечение болезни, о которой мы так мало знаем.[12]

Раннее наблюдение (ежегодно)
Клинический
АнтропометрияВес и рост для построения кривой роста
ПищеварительныйАппетит, диарея, вздутие живота, рвота, размер печени?
НеврологическийЗадержка в развитии, арефлексия, атаксия, дизартрия, глубокая потеря проприоцепции, мышечная слабость или боль, судороги?
Диетическое консультированиеДостаточное потребление калорий, диета с низким содержанием жиров (жир <30% общей калорийности), добавка EFA?
Биологические
ЛипидыОбщий холестерин и холестерин ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ
ПеченочныйАСТ, АЛТ, ГГТ, общий билирубин, щелочная фосфатаза?
ВитаминыУровни витаминов A, D, E и K в плазме или INR (дефицит витамина K)
Незаменимые жирные кислотыДефицит, вызванный диетой с низким содержанием жиров?
Количество клеток кровиАнемия?
Отсроченное наблюдение (каждые 3 года)
После 10 лет
ПеченочныйУльтрасонография (стеатоз, портальная гипертензия, ежегодно), эластометрия Fibroscan®? (необходимы дальнейшие исследования)
Неврологический осмотрКлиника, креатинкиназа, электромиография
Офтальмологический осмотрГлазное дно, цветовое зрение, зрительные вызванные потенциалы, электроретинография
Общий состав телаМинеральное содержание костей для всего тела
Взрослый возраст
ЭхокардиографияФракция выброса

Рекомендации

  1. ^ Рой С.С., Леви Э., Грин PH и др. (Февраль 1987 г.). «Мальабсорбция, гипохолестеринемия и наполненные жиром энтероциты с повышенным содержанием кишечного апопротеина В. Хиломикронная болезнь удержания». Гастроэнтерология. 92 (2): 390–9. Дои:10.1016/0016-5085(87)90133-8. PMID 3792776.
  2. ^ Джонс Б., Джонс Э.Л., Бонни С.А. и др. (Май 2003 г.). «Мутации в Sar1 GTPase везикул COPII связаны с нарушениями всасывания липидов». Nat. Genet. 34 (1): 29–31. Дои:10,1038 / ng1145. PMID 12692552. S2CID 10543077.
  3. ^ а б c http://ghr.nlm.nih.gov/condition/chylomicron-retention-disease
  4. ^ Джонс, Бетан; Джонс, Эмма Л .; Бонни, Стефани А .; Patel, Hetal N .; Mensenkamp, ​​Arjen R .; Эйхенбаум-Волин, Софи; Рудлинг, Матс; Мюрдал, Урбан; Аннези, Грация; Наик, Сандхия; Медоуз, Найджел; Кваттрон, Альдо; Islam, Suhail A .; Наумова, Россица П .; Анджелина, Бо; Инфанте, Рекаредо; Леви, Эмиль; Рой, Клод С .; Freemont, Paul S .; Скотт, Джеймс; Плечи, Кэрол С. (2003). «Мутации в Sar1 GTPase везикул COPII связаны с нарушениями всасывания липидов». Природа Генетика. 34 (1): 29–31. Дои:10,1038 / ng1145. PMID 12692552. S2CID 10543077.
  5. ^ а б «Орфанет: Гипобеталипопротеинемия». www.orpha.net. Получено 2020-05-07.
  6. ^ Симона, Мария Луиза; Рабачки, Клаудио; Кулоглу, Зарифе; Кансу, Айдан; Энсари, Арзу; Демир, Арзу Мельтем; Хизал, Гулин; Ди Лео, Энза; Бертолини, Стефано; Каландра, Себастьяно; Таруги, Патриция (июль 2019). «Новые мутации гена SAR1B у четырех детей с ретенционной болезнью хиломикронов». Журнал клинической липидологии. 13 (4): 554–562. Дои:10.1016 / j.jacl.2019.05.013. ISSN 1933-2874. PMID 31253576.
  7. ^ https://www.britannica.com/science/lipid/Digestion-of-dietary-fatty-acids
  8. ^ а б c (https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-6-1)
  9. ^ Жорж, Амандин; Бонно, Джессика; Боннефон-Руссело, Доминик; Шампиньёль, Жаклин; Rabès, Jean P .; Абифадель, Марианна; Апарисио, Томас; Guenedet, Jean C .; Брукерт, Эрик; Буало, Екатерина; Морали, Ален; Варрет, Матильда; Aggerbeck, Lawrence P .; Самсон-Баума, Мари Э. (2011). «Молекулярный анализ и кишечная экспрессия генов и белков SAR1 при болезни Андерсона (болезнь удержания хиломикронов)». Журнал редких заболеваний Orphanet. 6: 1. Дои:10.1186/1750-1172-6-1. PMID 21235735. S2CID 927898.
  10. ^ а б Справка, Дом генетики. «Хиломикронная ретенционная болезнь». Домашний справочник по генетике. Получено 2020-05-04.
  11. ^ а б c Перетти, Ноэль; Сассолас, Аньес; Рой, Клод С .; Десландр, Колетт; Шаркоссе, Матильда; Кастаньетти, Жюстин; Пагне-Шардон, Лоуренс; Мулен, Филипп; Лабарж, Сильви; Bouthillier, Lise; Лашо, Ален (29 сентября 2010 г.). «Рекомендации по диагностике и лечению ретенционной болезни хиломикронов на основе обзора литературы и опыта двух центров». Журнал редких заболеваний Orphanet. 5 (1): 24. Дои:10.1186/1750-1172-5-24. ISSN 1750-1172. ЧВК 2956717. PMID 20920215.
  12. ^ Перетти, Ноэль; Сассолас, Аньес; Рой, Клод С .; Десландр, Колетт; Шаркоссе, Матильда; Кастаньетти, Жюстин; Пагне-Шардон, Лоуренс; Мулен, Филипп; Лабарж, Сильви; Bouthillier, Lise; Лашо, Ален (29 сентября 2010 г.). «Рекомендации по диагностике и лечению ретенционной болезни хиломикронов на основе обзора литературы и опыта двух центров». Журнал редких заболеваний Orphanet. 5 (1): 24. Дои:10.1186/1750-1172-5-24. ISSN 1750-1172. ЧВК 2956717. PMID 20920215.
Классификация
Внешние ресурсы