WikiDer > NDUFS3
НАДН-дегидрогеназа [убихинон] железо-серный белок 3, митохондриальный является фермент что у людей кодируется NDUFS3 ген на хромосоме 11.[4][5] Этот ген кодирует один из компонентов железо-серного белка (IP) митохондриальный НАДН: убихинон оксидоредуктаза (комплекс I). Мутации в этом гене связаны с Синдром Ли в результате дефицита митохондриального комплекса I.[5]
Структура
В NDUFS3 ген кодирует субъединицу белка, состоящую из 263 аминокислоты. Этот белок синтезируется в цитоплазма а затем доставлен в митохондрии через сигнальный пептид. Две мутации, происходящие в его высококонсервативном C-терминал область, T145I и R199W, причинно связаны с Синдром Ли и атрофия зрительного нерва. Тем не менее, несмотря на его решающую биологическую роль, человеческий NDUFS3 остается структурно плохо изученным.[6]
Функция
Этот ген кодирует один из железо-серный белок (IP) компоненты комплекса I.[5] 45-субъединица НАДН: убихинон оксидоредуктаза (комплекс I) - первый ферментный комплекс в электронная транспортная цепь из митохондрии.[5][7] Как каталитическая субъединица, NDUFS3 играет жизненно важную роль в правильной сборке комплекса I и рекрутируется в внутренняя митохондриальная мембрана для формирования промежуточного звена ранней сборки NDUFS2.[7][8] Он инициирует сборку комплекса I в митохондриальный матрикс.[6]
Расщепление NDUFS3 путем GzmA было замечено, чтобы активировать запрограммированная гибель клеток путь, который приводит к дисфункции митохондрий и активные формы кислорода (ROS) поколение.[9]
Клиническое значение
Мутации в гене NDUFS3 связаны с дефицитом митохондриального комплекса I, который является аутосомно-рецессивным. Этот дефицит является наиболее частым ферментативным дефектом при нарушениях окислительного фосфорилирования.[10][11] Дефицит митохондриального комплекса I демонстрирует крайнюю генетическую гетерогенность и может быть вызван мутацией в генах, кодируемых ядром, или генах, кодируемых митохондриями. Нет очевидных корреляций между генотипом и фенотипом, и сделать вывод о лежащей в основе основе клинической или биохимической картине сложно, если вообще возможно.[12] Однако большинство случаев вызвано мутациями в генах, кодируемых ядром.[13][14] Он вызывает широкий спектр клинических расстройств, от летальных неонатальных заболеваний до нейродегенеративных расстройств у взрослых. Фенотипы включают макроцефалию с прогрессирующей лейкодистрофией, неспецифическую энцефалопатию, гипертрофическую кардиомиопатию, миопатию, заболевание печени, синдром Ли, наследственную оптическую невропатию Лебера и некоторые формы болезни Паркинсона.[15]
NDUFS3 также был замешан в рак молочной железы и протоковая карцинома и, таким образом, может служить новым биомаркером для отслеживания прогрессирования и инвазивности рака.[7]
Модельные организмы
| Характеристика | Фенотип |
|---|---|
| Гомозигота жизнеспособность | Аномальный |
| Рецессивный смертельное исследование | Аномальный |
| Плодородие | Нормальный |
| Масса тела | Нормальный |
| Тревога | Нормальный |
| Неврологический осмотр | Нормальный |
| Сила захвата | Нормальный |
| Горячая тарелка | Нормальный |
| Дисморфология | Нормальный |
| Косвенная калориметрия | Нормальный |
| Тест толерантности к глюкозе | Нормальный |
| Слуховой ответ ствола мозга | Нормальный |
| DEXA | Аномальный[16] |
| Рентгенография | Нормальный |
| Температура тела | Нормальный |
| Морфология глаза | Нормальный |
| Клиническая химия | Аномальный[17] |
| Гематология | Аномальный[18] |
| Лимфоциты периферической крови | Нормальный |
| Микроядерный тест | Нормальный |
| Вес сердца | Аномальный[19] |
| Гистопатология кожи | Нормальный |
| Гистопатология мозга | Нормальный |
| Сальмонелла инфекция | Нормальный[20] |
| Citrobacter инфекция | Нормальный[21] |
| Все тесты и анализы от[22][23] |
Модельные организмы были использованы при изучении функции NDUFS3. Условный нокаутирующая мышь линия, называемая Ndufs3tm1a (EUCOMM) Wtsi[24][25] был создан как часть Международный консорциум Knockout Mouse Программа - проект мутагенеза с высокой пропускной способностью, направленный на создание и распространение животных моделей болезней среди заинтересованных ученых.[26][27][28]
Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения последствий удаления.[22][29] Было проведено двадцать пять испытаний мутант мышей и шесть значительных отклонений.[22] Нет гомозиготный мутант эмбрионы были идентифицированы во время беременности, и поэтому ни один из них не выжил до отлучение от груди. Остальные испытания проводились на гетерозиготный мутантные взрослые мыши; у мужчин была повышенная безжировая масса тела и масса сердца, а также снижение некоторых плазмохимия и гематология параметры.[22]
Смотрите также
использованная литература
- ^ а б c ENSG00000285387 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000213619, ENSG00000285387 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Emahazion T, Beskow A, Gyllensten U, Brookes AJ (ноябрь 1998 г.). "Радиационное гибридное картирование на основе интронов 15 комплексных генов I цепи транспорта электронов человека". Цитогенетика и клеточная генетика. 82 (1–2): 115–9. Дои:10.1159/000015082. PMID 9763677. S2CID 46818955.
- ^ а б c d «Ген Entrez: NDUFS3 NADH-дегидрогеназа (убихинон), Fe-S-белок 3, 30 кДа (NADH-кофермент Q редуктаза)».
- ^ а б Jaokar, TM; Патил Д.П .; Шуше Ю.С.; Gaikwad, SM; Суреш, CG (декабрь 2013 г.). «Мутация человеческого митохондриального белка NDUFS3, несущего синдром Ли, более склонна к агрегации, чем мутация дикого типа». Биохимия. 95 (12): 2392–403. Дои:10.1016 / j.biochi.2013.08.032. PMID 24028823.
- ^ а б c Сухане С., Берл Д., Рамануджан В.К. (сентябрь 2011 г.). «Биомаркерные сигнатуры митохондриального NDUFS3 при инвазивной карциноме молочной железы». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 412 (4): 590–5. Дои:10.1016 / j.bbrc.2011.08.003. ЧВК 3171595. PMID 21867691.
- ^ Saada A, Vogel RO, Hoefs SJ, van den Brand MA, Wessels HJ, Willems PH, Venselaar H, Shaag A, Barghuti F, Reish O, Shohat M, Huynen MA, Smeitink JA, van den Heuvel LP, Nijtmans LG (июн. 2009 г.). «Мутации в NDUFAF3 (C3ORF60), кодирующем NDUFAF4 (C6ORF66) -взаимодействующий комплекс I сборочного белка, вызывают смертельную неонатальную митохондриальную болезнь». Американский журнал генетики человека. 84 (6): 718–27. Дои:10.1016 / j.ajhg.2009.04.020. ЧВК 2694978. PMID 19463981.
- ^ Либерман Дж (май 2010 г.). «Гранзим А активирует еще один способ умереть». Иммунологические обзоры. 235 (1): 93–104. Дои:10.1111 / j.0105-2896.2010.00902.x. ЧВК 2905780. PMID 20536557.
- ^ Кирби Д.М., Салеми Р., Сугиана С., Отаке А., Парри Л., Белл К.М., Кирк Е.П., Бонех А., Тейлор Р.В., Даль Х.Х., Райан М.Т., Торберн Д.Р. (сентябрь 2004 г.). «Мутации NDUFS6 являются новой причиной летального неонатального дефицита митохондриального комплекса I». Журнал клинических исследований. 114 (6): 837–45. Дои:10.1172 / JCI20683. ЧВК 516258. PMID 15372108.
- ^ МакФарланд Р., Кирби Д.М., Фаулер К.Дж., Отаке А., Райан М.Т., Амор Д.Д., Флетчер Д.М., Диксон Д.В., Коллинз Ф.А., Тернбулл Д.М., Тейлор Р.В., Торберн Д.Р. «Мутации de novo в митохондриальном гене ND3 как причина детской митохондриальной энцефалопатии и дефицита комплекса I». Анналы неврологии. 55 (1): 58–64. Дои:10.1002 / ana.10787. PMID 14705112. S2CID 21076359.
- ^ Haack TB, Haberberger B, Frisch EM, Wieland T, Iuso A, Gorza M, Strecker V, Graf E, Mayr JA, Herberg U, Hennermann JB, Klopstock T, Kuhn KA, Ahting U, Sperl W, Wilichowski E, Hoffmann GF , Тесарова М., Хансикова Х., Земан Дж., Плеко Б., Зевиани М., Виттиг И., Стром Т.М., Шуэльке М., Фрайзингер П., Мейтингер Т., Прокиш Х. (апрель 2012 г.). «Молекулярная диагностика дефицита митохондриального комплекса I с использованием секвенирования экзома» (PDF). Журнал медицинской генетики. 49 (4): 277–83. Дои:10.1136 / jmedgenet-2012-100846. PMID 22499348. S2CID 3177674.
- ^ Лоффен Дж. Л., Смейтинк Дж. А., Трайбелс Дж. М., Янссен А. Дж., Трипельс Р. Х., Зенгерс Р. К., ван ден Хеувел Л. П. (2000). «Изолированный дефицит комплекса I у детей: клинические, биохимические и генетические аспекты». Человеческая мутация. 15 (2): 123–34. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (200002) 15: 2 <123 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-P. PMID 10649489.
- ^ Triepels RH, Van Den Heuvel LP, Trijbels JM, Smeitink JA (2001). «Дефицит комплекса I дыхательной цепи». Американский журнал медицинской генетики. 106 (1): 37–45. Дои:10.1002 / ajmg.1397. PMID 11579423.
- ^ Робинсон Б.Х. (май 1998 г.). «Дефицит комплекса I человека: клинический спектр и участие свободных радикалов кислорода в патогенности дефекта». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика. 1364 (2): 271–86. Дои:10.1016 / с0005-2728 (98) 00033-4. PMID 9593934.
- ^ "Данные DEXA для Ndufs3". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ «Данные клинической химии для Ndufs3». Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ «Гематологические данные для Ndufs3». Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ "Данные о весе сердца для Ndufs3". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ "Сальмонелла данные о заражении Ndufs3 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ "Citrobacter данные о заражении Ndufs3 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ а б c d Гердин, АК (2010). "Программа генетики Sanger Mouse: характеристика мышей с высокой пропускной способностью". Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. Дои:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.
- ^ Портал ресурсов мыши, Институт Wellcome Trust Sanger.
- ^ «Международный консорциум нокаут-мышей».
- ^ "Информатика генома мыши".
- ^ Скарнес В.К., Розен Б., Вест А.П., Кутсуракис М., Бушелл В., Айер В., Мухика А.О., Томас М., Харроу Дж., Кокс Т., Джексон Д., Северин Дж., Биггс П., Фу Дж., Нефедов М., де Йонг П.Дж., Стюарт AF, Брэдли А. (июнь 2011 г.). «Ресурс условного нокаута для полногеномного исследования функции генов мыши». Природа. 474 (7351): 337–42. Дои:10.1038 / природа10163. ЧВК 3572410. PMID 21677750.
- ^ Долгин Э (июнь 2011 г.). "Библиотека мыши настроена на нокаут". Природа. 474 (7351): 262–3. Дои:10.1038 / 474262a. PMID 21677718.
- ^ Коллинз Ф.С., Россант Дж., Вурст В. (январь 2007 г.). «Мышь по всем причинам». Ячейка. 128 (1): 9–13. Дои:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. S2CID 18872015.
- ^ ван дер Вейден Л., Уайт Дж. К., Адамс Д. Д., Логан Д. В. (2011). «Набор инструментов генетики мышей: раскрытие функции и механизма». Геномная биология. 12 (6): 224. Дои:10.1186 / gb-2011-12-6-224. ЧВК 3218837. PMID 21722353.
дальнейшее чтение
- Доусон С.Дж., Белый Лос-Анджелес (май 1992 г.). «Лечение эндокардита Haemophilus aphrophilus ципрофлоксацином». Журнал инфекции. 24 (3): 317–20. Дои:10.1016 / S0163-4453 (05) 80037-4. PMID 1602151.
- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Лоффен Дж., Ван ден Хеувел Л., Смитс Р., Трипельс Р., Сенгерс Р., Трайбельс Ф., Смейтинк Дж. (Июнь 1998 г.). «Последовательность кДНК и хромосомная локализация остальных трех субъединиц человеческого белка серы железа (IP), кодируемых ядром комплекса I: фракция человеческого IP завершена». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 247 (3): 751–8. Дои:10.1006 / bbrc.1998.8882. PMID 9647766.
- Лоффен Дж. Л., Трипельс Р. Х., ван ден Хеувел Л. П., Шуэльке М., Бускенс К. А., Смитс Р. Дж., Трайбелс Дж. М., Смейтинк Дж. А. (декабрь 1998 г.). "кДНК восьми ядерно-кодируемых субъединиц НАДН: убихинон оксидоредуктаза: характеристика кДНК комплекса I человека завершена". Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 253 (2): 415–22. Дои:10.1006 / bbrc.1998.9786. PMID 9878551.
- Hu RM, Han ZG, Song HD, Peng YD, Huang QH, Ren SX, Gu YJ, Huang CH, Li YB, Jiang CL, Fu G, Zhang QH, Gu BW, Dai M, Mao YF, Gao GF, Rong R , Е М., Чжоу Дж., Сюй Ш., Гу Дж., Ши Дж. Х, Джин В. Р., Чжан К. К., Ву Т. М., Хуан Г. Ю., Чен З, Чен М. Д., Чен Дж. Л. (август 2000 г.). «Профили экспрессии генов в оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники человека и клонирование полноразмерной кДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (17): 9543–8. Bibcode:2000PNAS ... 97.9543H. Дои:10.1073 / pnas.160270997. ЧВК 16901. PMID 10931946.
- Procaccio V, Lescuyer P, Bourges I, Beugnot R, Duborjal H, Depetris D, Mousson B., Montfort MF, Smeets H, De Coo R, Issartel JP (сентябрь 2000 г.). «Ген NDUFS3 человека, кодирующий 30-кДа субъединицу митохондриального комплекса I: геномная организация и экспрессия». Геном млекопитающих. 11 (9): 808–10. Дои:10.1007 / s003350010160. PMID 10967146. S2CID 6619646.
- Triepels RH, Hanson BJ, van den Heuvel LP, Sundell L, Marusich MF, Smeitink JA, Capaldi RA (март 2001 г.). «Дефекты комплекса I человека могут быть устранены с помощью анализа моноклональных антител на отдельные паттерны сборки субъединиц». Журнал биологической химии. 276 (12): 8892–7. Дои:10.1074 / jbc.M009903200. PMID 11112787.
- Ким С.Х., Фунтулакис М., Дирссен М., Любек Г. (2002). «Снижение уровня белка 30-кДа субъединицы комплекса I в мозге плода с синдромом Дауна». Экспрессия белка в мозге с синдромом Дауна. Журнал нейронной передачи. Дополнение. С. 109–16. Дои:10.1007/978-3-7091-6262-0_9. ISBN 978-3-211-83704-7. PMID 11771736.
- Бенит П., Слама А., Карто Ф., Джурджа I, Кретьен Д., Лебон С., Марсак С., Мюнних А., Ретиг А., Растин П. (январь 2004 г.). «Мутантная субъединица NDUFS3 митохондриального комплекса I вызывает синдром Ли». Журнал медицинской генетики. 41 (1): 14–7. Дои:10.1136 / jmg.2003.014316. ЧВК 1757256. PMID 14729820.
- Bourges I, Ramus C, Mousson de Camaret B, Beugnot R, Remacle C, Cardol P, Hofhaus G, Issartel JP (ноябрь 2004 г.). «Структурная организация митохондриального комплекса I человека: роль субъединиц ND4 и ND5, кодируемых митохондриями, и взаимодействие с запретом». Биохимический журнал. 383 (Pt. 3): 491–9. Дои:10.1042 / BJ20040256. ЧВК 1133742. PMID 15250827.
- Хуан Г, Чен И, Лю Х, Цао Х (февраль 2007 г.). «Связь митохондриальной дыхательной цепи с гибелью клеток: важная роль митохондриального комплекса I в гибели раковых клеток, вызванной интерфероном-бета и ретиноевой кислотой». Гибель клеток и дифференциация. 14 (2): 327–37. Дои:10.1038 / sj.cdd.4402004. PMID 16826196.
- Фогель Р.О., Дитерен С.Е., ван ден Хеувел Л.П., Виллемс П.Х., Смейтинк Д.А., Купман В.Дж., Нийтманс Л.Г. (март 2007 г.). «Идентификация промежуточных продуктов сборки митохондриального комплекса I путем отслеживания помеченного NDUFS3 демонстрирует точку входа митохондриальных субъединиц». Журнал биологической химии. 282 (10): 7582–90. Дои:10.1074 / jbc.M609410200. PMID 17209039.