WikiDer > Кальпаин

Calpain
Кальпаин
PDB 1mdw EBI.jpg
Кристаллическая структура пептидазного ядра Кальпаина II.
Идентификаторы
СимволКальпаин
PfamPF00648
Pfam кланCL0125
ИнтерПроIPR001300
УМНАЯCysPc
PROSITEPDOC50203
МЕРОПЫC2
SCOP21 мдв / Объем / СУПФАМ
кальпаин-1
Идентификаторы
Номер ЕС3.4.22.52
Количество CAS689772-75-6
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
кальпаин-2
Идентификаторы
Номер ЕС3.4.22.53
Количество CAS702693-80-9
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum

А Кальпаин (/ˈkæлпeɪп/;[1] EC 3.4.22.52, EC 3.4.22.53) - белок, принадлежащий к семейству кальций-зависимый, не лизосомный цистеиновые протеазы (протеолитические ферменты) повсеместно экспрессируется у млекопитающих и многих других организмов. Кальпаины составляют семейство C2 протеазного клана CA в МЕРОПЫ база данных. Протеолитическая система кальпаина включает протеазы кальпаина, небольшую регуляторную субъединицу. CAPNS1, также известный как CAPN4, и эндогенный кальпаин-специфический ингибитор, кальпастатин.

Открытие

История открытия кальпаина берет свое начало в 1964 году, когда кальций-зависимая протеолитическая активность, вызванная «кальций-активируемой нейтральной протеазой» (CANP), была обнаружена в мозг, хрусталик глаза и другие ткани. В конце 1960-х ферменты были изолированы и независимо охарактеризованы как в мозге крысы, так и в скелетные мышцы. Эти активности были вызваны внутриклеточной цистеиновой протеазой, не связанной с лизосома и иметь оптимальную активность при нейтральной pH, что четко отличало его от катепсин семейство протеаз. Кальций-зависимая активность, внутриклеточная локализация и ограниченная, специфическая протеолиз на его субстратах подчеркнула роль кальпаина как регулирующей, а не пищеварительной протеазы. Когда стала известна последовательность этого фермента,[2] ему было дано название «кальпаин», чтобы признать его общие свойства с двумя хорошо известными в то время белками, сигнальным белком, регулируемым кальцием, кальмодулин, и цистеиновая протеаза папайя, папаин. Вскоре после этого было обнаружено, что активность связана с двумя основными изоформами, получившими название μ («мю») - кальпаином и м-кальпаином (или кальпаином I и II), которые различались в первую очередь своей потребностью в кальции. in vitro. Их названия отражают тот факт, что они активируются микро- и почти миллимолярный концентрации Са2+ внутри ячейки соответственно.[3]

На сегодняшний день эти две изоформы остаются наиболее изученными членами семейства кальпаинов. Конструктивно эти два гетеродимерный изоформы имеют идентичную небольшую (28 кДа) субъединицу (CAPNS1 (ранее CAPN4)), но имеют отдельные большие (80 кДа) субъединицы, известные как кальпаин 1 и кальпаин 2 (каждая из которых кодируется CAPN1 и CAPN2 гены соответственно).

Специфичность расщепления

Нет конкретных аминокислота последовательность однозначно распознается кальпаинами. Среди белковых субстратов третичная структура элементы, а не первичные аминокислотные последовательности вероятно, ответственны за направление расщепления на определенный субстрат. Среди пептид и низкомолекулярных субстратов, наиболее часто сообщается о специфичности для малых, гидрофобный аминокислоты (например, лейцин, валин и изолейцин) в положении P2, и большие гидрофобные аминокислоты (например, фенилаланин и тирозин) в позиции P1.[4] Пожалуй, лучший из доступных на данный момент флуорогенный субстрат кальпаина (EDANS) -Glu-Pro-Leu-Phe = Ala-Glu-Arg-Lys- (ДАБЦИЛ), причем разрыв происходит по связи Phe = Ala.

Большая семья

Проект "Геном человека" показал, что более десятка других кальпаинов изоформы существуют, некоторые с несколькими варианты стыковки.[5][6][7] Как первый кальпаин, трехмерная структура которого была определена, m-кальпаин является типовой протеазой для семейства C2 (кальпаин) в МЕРОПЫ база данных.

ГенПротеинПсевдонимыВыражение тканиСвязь с заболеванием
CAPN1Кальпаин 1Большая субъединица кальпаина-1, мю-тип кальпаинаповсеместно
CAPN2Кальпаин 2Большая субъединица кальпаина-2, кальпаин m-типаповсеместно
CAPN3Кальпаин 3скелетные мышцы сетчатки и хрусталикаМышечная дистрофия пояса конечностей 2А
CAPN5Кальпаин 5повсеместно (с высоким содержанием толстой кишки, тонкой кишки и яичек)может быть связано с некрозом,
поскольку это ортолог C. elegans ген некроза tra-3
CAPN6Кальпаин 6CAPNX, кальпамодулин
CAPN7Кальпаин 7palBHповсеместно
CAPN8Кальпаин 8исключительно для слизистой оболочки желудка и желудочно-кишечного трактаможет быть связано с образованием полипа толстой кишки
CAPN9Кальпаин 9исключительно для слизистой оболочки желудка и желудочно-кишечного трактаможет быть связано с образованием полипа толстой кишки
CAPN10Кальпаин 10ген восприимчивости к диабету II типа
CAPN11Кальпаин 11яичко
CAPN12Кальпаин 12повсеместно, но с высоким содержанием волосяного фолликула
CAPN13Кальпаин 13яичко и легкое
CAPN14Кальпаин 14повсеместно
CAPN17Кальпаин 17Только для рыб и амфибий
СОЛЬКальпаин 15Sol H (гомолог гена sol дрозофилы)
CAPNS1Малая субъединица 1 кальпаинаКальпаин 4
CAPNS2Малая субъединица 2 кальпаина

Функция

Хотя физиологическая роль кальпаинов все еще плохо изучена, было показано, что они являются активными участниками таких процессов, как мобильность клеток и клеточный цикл прогрессии, а также специфические функции клеточного типа, такие как долгосрочное потенцирование в нейроны и слияние клеток в миобласты. В этих физиологических условиях кратковременный и локализованный приток кальция в клетку активирует небольшую локальную популяцию кальпаинов (например, близких к Ca2+ каналов), которые затем продвигают путь передачи сигнала на катализирующий контролируемый протеолиз целевых белков.[8] Кроме того, фосфорилирование протеинкиназа А и дефосфорилирование щелочная фосфатаза Было обнаружено, что положительно регулируют активность μ-кальпаинов за счет увеличения случайных спиралей и уменьшения β-листов в своей структуре. Фосфорилирование улучшает протеолитическую активность и стимулирует аутоактивацию μ-кальпаинов. Однако повышенная концентрация кальция превосходит эффекты фосфорилирования и дефосфорилирования на активность кальпаина, и, таким образом, активность кальпаина в конечном итоге зависит от присутствия кальция.[9] Другие известные роли кальпаинов находятся в клетка функция, помогающая регулировать свертывание и диаметр кровеносный сосуд, и играет роль в объем памяти. Кальпаины были причастны к апоптотическая гибель клеток, и кажутся важным компонентом некроз. Фракционирование детергента выявило цитозольную локализацию кальпаина.[8]

Повышенная активность кальпаина, регулируемая CAPNS1, в значительной степени способствует гиперреактивности тромбоцитов в гипоксической среде.[10]

В головном мозге μ-кальпаин в основном находится в Тело клетки и дендриты из нейроны и в меньшей степени в аксоны и глиальные клетки, m-кальпаин обнаружен в глии и небольшое количество в аксонах.[11] Кальпаин также участвует в расщеплении белков скелетных мышц из-за физических упражнений и изменения состояния питания.[12]

Клиническое значение

Патология

Структурное и функциональное разнообразие кальпаинов в клетке отражается в их участии в патогенезе широкого спектра заболеваний. По крайней мере, два хорошо известных генетических заболевания и одна форма рака связаны с тканеспецифическими кальпаинами. В случае дефекта кальпаин 3 млекопитающих (также известный как p94) является продуктом гена, ответственного за мышечную дистрофию пояснично-конечностного типа 2A,[13][14] кальпаин 10 был идентифицирован как ген восприимчивости к сахарному диабету типа II, а кальпаин 9 был идентифицирован как опухолевый супрессор при раке желудка. Более того, гиперактивация кальпаинов связана с рядом патологий, связанных с измененным гомеостазом кальция, таких как Болезнь Альцгеймера,[15] и катаракта образование, а также вторичная дегенерация в результате острого клеточного стресса после ишемии миокарда, церебральной (нейрональной) ишемии, черепно-мозговой травмы и повреждения спинного мозга. Чрезмерное количество кальпаина может быть активировано из-за Ca2+ приток после нарушение мозгового кровообращения (вовремя ишемический каскад) или некоторые виды травматическое повреждение мозга Такие как диффузное повреждение аксонов. Увеличение концентрации кальция в клетке приводит к активации кальпаина, что приводит к нерегулируемому протеолизу как целевых, так и нецелевых белков и, как следствие, необратимому повреждению тканей. Чрезмерно активный кальпаин расщепляет молекулы в цитоскелет Такие как спектрин, микротрубочка подразделения, белки, связанные с микротрубочками, и нейрофиламенты.[16][17] Это также может повредить ионные каналы, другие ферменты, молекулы клеточной адгезии, и рецепторы клеточной поверхности.[11] Это может привести к деградации цитоскелета и плазматическая мембрана. Кальпаин также может разрушаться натриевые каналы которые были повреждены из-за травмы растяжения аксонов,[18] что приводит к притоку натрий в камеру. Это, в свою очередь, приводит к нейрон деполяризация и приток большего количества Ca2+. Существенным следствием активации кальпаина является развитие сердечная сократительная дисфункция что следует за ишемическим поражением сердца. При реперфузии ишемизированного миокарда наблюдается перегрузка или избыток кальция в клетках сердца (кардиомиоцитах). Это увеличение кальция приводит к активации кальпаина.[19][неуместное цитирование]Недавно кальпаин был вовлечен в развитие венозного тромбоза, вызванного высокогорью, за счет гиперактивации тромбоцитов.[10]

Терапевтические ингибиторы

Следовательно, экзогенная регуляция активности кальпаина представляет интерес для разработки терапевтических средств при широком спектре патологических состояний. В качестве нескольких из многих примеров, подтверждающих терапевтический потенциал ингибирования кальпаина при ишемии, ингибитор кальпаина AK275 защищен от очагового ишемического повреждения мозга у крыс при введении после ишемии, и MDL28170 значительно уменьшил размер поврежденной ткани инфаркта в модели фокальной ишемии у крыс. Также известно, что ингибиторы кальпаина обладают нейропротективным действием: PD150606,[20] SJA6017,[21] ABT-705253,[22][23] и SNJ-1945.[24]

Кальпаин может выделяться в головном мозге в течение месяца после травмы головы и может быть ответственным за сокращение мозга, которое иногда наблюдается после таких травм.[25] Однако кальпаин также может участвовать в процессе «восстановления», который помогает восстановить повреждение после травмы.[25]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ "определение кальпаина". Dictionary.com. Получено 23 апреля 2018.
  2. ^ Оно С, Эмори Й, Имаджох С, Кавасаки Х, Кисараги М, Сузуки К. (1984). «Эволюционное происхождение кальций-зависимой протеазы путем слияния генов тиоловой протеазы и кальций-связывающего белка?». Природа. 312 (5994): 566–70. Bibcode:1984Натура.312..566O. Дои:10.1038 / 312566a0. PMID 6095110. S2CID 4359635.
  3. ^ Гласс Дж. Д., Калвер Д. Г., Леви А. И., Нэш Н. Р. (апрель 2002 г.). «Очень ранняя активация м-кальпаина в периферическом нерве во время валлеровской дегенерации». J. Neurol. Наука. 196 (1–2): 9–20. Дои:10.1016 / S0022-510X (02) 00013-8. PMID 11959150. S2CID 22674283.
  4. ^ Куэрье Д., Молдовяну Т., Дэвис П.Л. (декабрь 2005 г.). «Определение специфичности пептидного субстрата для мю-кальпаина с помощью подхода на основе библиотеки пептидов: важность примированных побочных взаимодействий». J. Biol. Chem. 280 (49): 40632–41. Дои:10.1074 / jbc.M506870200. PMID 16216885.
  5. ^ Томпсон V (12 февраля 2002 г.). "Номенклатура Кальпаина". Колледж сельского хозяйства и наук о жизни в Университете Аризоны. Получено 2010-08-06.
  6. ^ Хуанг И, Ван К.К. (август 2001 г.). «Семья кальпаинов и болезнь человека». Тенденции Мол Мед. 7 (8): 355–62. Дои:10.1016 / S1471-4914 (01) 02049-4. PMID 11516996.
  7. ^ Судзуки К., Хата С., Кавабата Ю., Соримати Х (февраль 2004 г.). «Структура, активация и биология кальпаина». Сахарный диабет. 53. Дополнение 1: S12–8. Дои:10.2337 / диабет.53.2007.s12. PMID 14749260.
  8. ^ а б Джагува Васудеван, AA; Перкович, М; Буллиард, Y; Cichutek, K; Троно, Д; Häussinger, D; Мюнк, К. (август 2013 г.). «Прототип пенистого вируса Bet нарушает димеризацию и цитозольную растворимость человеческого APOBEC3G». Журнал вирусологии. 87 (16): 9030–40. Дои:10.1128 / JVI.03385-12. ЧВК 3754047. PMID 23760237.
  9. ^ Ду, Мантинг; Ли, Синь; Ли, Чжэн; Шэнь, Цинву; Ван, Инь; Ли, Гуйся; Чжан, Декюань (30.06.2018). «Фосфорилирование, регулируемое протеинкиназой А и щелочной фосфатазой, играет положительную роль в активности μ-кальпаина». Пищевая химия. 252: 33–39. Дои:10.1016 / j.foodchem.2018.01.103. ISSN 0308-8146. PMID 29478550.
  10. ^ а б Тяги, Т .; Ahmad, S .; Gupta, N .; Саху, А .; Ахмад, Й .; Наир, В .; Чаттерджи, Т .; Bajaj, N .; Sengupta, S .; Ganju, L .; Singh, S. B .; Ашраф, М. З. (февраль 2014 г.). «Измененная экспрессия белков тромбоцитов и активность кальпаина опосредуют индуцированный гипоксией протромботический фенотип». Кровь. 123 (8): 1250–60. Дои:10.1182 / кровь-2013-05-501924. PMID 24297866.
  11. ^ а б Lenzlinger PM, Saatman KE, Raghupathi R, Mcintosh TK (2000). «Глава 1: Обзор основных механизмов, лежащих в основе невропатологических последствий травмы головы». В Newcomb JK, Miller LS, Hayes RL (ред.). Травма головы: основное, доклиническое и клиническое направления. Нью-Йорк: Вили-Лисс. ISBN 978-0-471-36015-5.
  12. ^ Белкастро А.Н., Альбиссер Т.А., Литтлджон Б. (октябрь 1996 г.). «Роль нейтральной протеазы, активируемой кальцием (кальпаин), в диете и физических упражнениях». Может ли J Appl Physiol. 21 (5): 328–46. Дои:10.1139 / ч96-029. PMID 8905185.
  13. ^ Ричард I, Бру О., Алламанд В. и др. (Апрель 1995 г.). «Мутации протеолитического фермента кальпаина 3 вызывают мышечную дистрофию пояснично-конечностного типа 2А». Клетка. 81 (1): 27–40. Дои:10.1016/0092-8674(95)90368-2. PMID 7720071. S2CID 17565219.
  14. ^ Оно Й., Шимада Х., Соримачи Х. и др. (Июль 1998 г.). «Функциональные дефекты мышечно-специфического кальпаина, p94, вызванные мутациями, связанными с мышечной дистрофией пояснично-конечностного типа 2А». J. Biol. Chem. 273 (27): 17073–8. Дои:10.1074 / jbc.273.27.17073. PMID 9642272.
  15. ^ Ямашима Т. (2013). «Пересмотреть болезнь Альцгеймера с помощью« гипотезы кальпаин-катепсин »- перспективный обзор». Прогресс в неврологии. 105: 1–23. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2013.02.004. PMID 23499711. S2CID 39292302.
  16. ^ Лю Дж., Лю М.С., Ван К.К. (апрель 2008 г.). «Кальпаин в ЦНС: от синаптической функции до нейротоксичности». Sci. Сигнал. 1 (14): re 1. Дои:10.1126 / stke.114re1. PMID 18398107. S2CID 21992464.
  17. ^ Кастильо М.Р., Бэбсон-младший (октябрь 1998 г.). "Ca2+-зависимые механизмы повреждения клеток в культивируемых корковых нейронах ». Неврология. 86 (4): 1133–44. Дои:10.1016 / S0306-4522 (98) 00070-0. PMID 9697120. S2CID 54228571.
  18. ^ Ивата А., Стис П.К., Вольф Дж. А. и др. (Май 2004 г.). «Травматическое повреждение аксонов вызывает протеолитическое расщепление потенциал-управляемых натриевых каналов, модулируемое тетродотоксином и ингибиторами протеаз». J. Neurosci. 24 (19): 4605–13. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0515-03.2004. ЧВК 6729402. PMID 15140932.
  19. ^ Ван К.К., Ларнер С.Ф., Робинсон Г., Хейс Р.Л. (декабрь 2006 г.). «Мишени нейрозащиты после черепно-мозговой травмы». Curr. Мнение. Neurol. 19 (6): 514–9. Дои:10.1097 / WCO.0b013e3280102b10. PMID 17102687. S2CID 28119069.
  20. ^ Ван К.К., Нат Р., Познер А., Расер К.Дж., Бурокер-Килгор М., Хаджимохаммадреза И., Проберт А.В., Марку Ф.В., Йе Кью, Такано Е., Хатанака М., Маки М, Канер Х., Коллинз Д.Л., Фергус А., Ли К.С., Ланни Э.А., Хейс С.Дж., Юэнь П. (июнь 1996 г.). «Производное альфа-меркаптоакриловой кислоты является селективным непептидным ингибитором кальпаина, проницаемым для клеток, и обладает нейрозащитным действием». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 93 (13): 6687–92. Bibcode:1996PNAS ... 93,6687 Вт. Дои:10.1073 / пнас.93.13.6687. ЧВК 39087. PMID 8692879.
  21. ^ Купина NC, Нат Р, Бернат Э., Иноуэ Дж, Мицуёси А., Юэнь П. У., Ван К. К., Холл Э. Д. (ноябрь 2001 г.). «Новый ингибитор кальпаина SJA6017 улучшает функциональный результат после отсроченного введения на мышиной модели диффузного повреждения мозга» (PDF). J. Нейротравма. 18 (11): 1229–40. Дои:10.1089/089771501317095269. HDL:2027.42/63231. PMID 11721741.
  22. ^ Любиш В., Беккенбах Э., Бопп С., Хофманн Х. П., Картал А, Кестель С., Линднер Т., Мец-Гаррехт М., Риб Дж., Регнер Ф., Фирлинг М., Мёллер А. (июнь 2003 г.). «Кетоамиды, производные бензоилаланина, несущие остатки винилбензиламино: открытие сильнодействующих водорастворимых ингибиторов кальпаина с пероральной биодоступностью». J. Med. Chem. 46 (12): 2404–12. Дои:10.1021 / jm0210717. PMID 12773044.
  23. ^ Nimmrich V, Reymann KG, Strassburger M, Schöder UH, Gross G, Hahn A, Schoemaker H, Wicke K, Möller A (апрель 2010 г.). «Ингибирование кальпаина предотвращает индуцированную NMDA гибель клеток и индуцированную бета-амилоидом синаптическую дисфункцию в культурах срезов гиппокампа». Br. J. Pharmacol. 159 (7): 1523–31. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2010.00652.x. ЧВК 2850408. PMID 20233208.
  24. ^ Комура А., Нонака И., Хяккоку К., Ока Т., Симадзава М., Ходзуми И., Инузука Т., Хара Х. (ноябрь 2008 г.). "Новый ингибитор кальпаина, ((1S) -1 ((((1S) -1-бензил-3-циклопропиламино-2,3-диоксопропил) амино) карбонил) -3-метилбутил) карбаминовая кислота 5-метокси- 3-оксапентиловый эфир защищает нервные клетки от повреждений, вызванных церебральной ишемией у мышей ». Неврология. 157 (2): 309–18. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2008.09.007. PMID 18835333. S2CID 29425598.
  25. ^ а б Белый V (1999-10-21). «-« Биохимический шторм »после травмы головного мозга - важный фактор лечения, обнаружил исследователь Университета Флориды». Новости Университета Флориды. Архивировано из оригинал на 2011-06-23. Получено 2010-08-07.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка