WikiDer > Эстрадиола ципионат

Estradiol cypionate
Эстрадиола ципионат
Эстрадиол 17 бета-ципионат.svg
Молекула эстрадиола ципионата ball.png
Клинические данные
Произношение/ˌɛsтрəˈdаɪлsɪˈпаɪпт/
ES-trə-DY-ohl sip-ГЛАЗ-ох-нэйт[1]
Торговые наименованияДепо-эстрадиол, Депофемин, Эстрадеп и многие другие
Другие именаЕС; E2C; Эстрадиола ципионат; Циклопентилпропионат эстрадиола; ECP; Эстрадиола 17β-циклопентилпропионат; Эстрадиол 17β-циклопентанепропионат
Маршруты
администрация
Внутримышечная инъекция, подкожная инъекция[2]
Класс препаратаЭстроген; Эстрогеновый эфир
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
БиодоступностьЯ: Высоко[3]
Связывание с белкамиЭстрадиол: ~ 98% (до альбумин и SHBG)[4][5]
МетаболизмРасщепление через эстеразы в печень, кровь, и ткани[6][7]
МетаболитыЭстрадиол, ципионовая кислота, и метаболиты эстрадиола[6][7]
Устранение период полураспадаЯ (водная суспензия): 8–10 дней[8]
Продолжительность действияЯ (масло): 5 мг ≈ 11–14 дней[9]
Я (водная суспензия): 5 мг ≈ 14–24 дня[8][10][11]
ЭкскрецияМоча
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.005.672 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC26ЧАС36О3
Молярная масса396.571 г · моль−1
3D модель (JSmol)
Температура плавленияОт 151 до 152 ° C (от 304 до 306 ° F)

Эстрадиола ципионат (ЕС), продается под торговой маркой Депо-эстрадиол среди прочего, это эстроген лекарство, которое используется в гормональная терапия за симптомы менопаузы и низкий уровень эстрогена у женщин снг, в гормональная терапия за трансгендерные женщины, И в гормональные противозачаточные для женщин снг.[12][7][13][14] Это дается инъекция в мышцу раз в 1-4 недели.[12][15]

Побочные эффекты эстрадиола ципионата включают болезненность молочных желез, увеличение груди, тошнота, Головная боль, и задержка жидкости.[12][7] Ципионат эстрадиола - это синтетический эстроген и, следовательно, является агонист из рецептор эстрогена, то биологическая мишень из эстрогены любить эстрадиол.[7][6] Ципионат эстрадиола является эфир эстрогена и длительный пролекарство из эстрадиол в организме.[12][7][6] Из-за этого считается естественный и биоидентичный форма эстрогена.[6][16][10]

Ципионат эстрадиола был впервые описан, а также введен для использования в медицине в 1952 году.[17][18] Вместе с эстрадиола валерат, это один из наиболее часто используемых эфиров эстрадиола.[19] Ципионат эстрадиола в основном использовался в Соединенные Штаты, но также продается в нескольких других странах.[20][21][22] Лекарство недоступно в Европа.[23] В настоящее время он недоступен как дженерик В Соединенных Штатах.[24]

Медицинское использование

В медицинское использование эстрадиола ципионата такие же, как у эстрадиола и других эстрогенов. Примеры показаний к применению препарата включают: гормональная терапия и гормональная контрацепция. Что касается последнего, ципионат эстрадиола использовался в сочетании с медроксипрогестерона ацетат как комбинированный инъекционный контрацептив.[13][14][25] Вместе с эстрадиола валерат, эстрадиол ундецилат, и эстрадиол бензоат, ципионат эстрадиола используется как форма высокие дозы эстрогена терапия в феминизирующая гормональная терапия за трансгендерные женщины.[26][15][27][28] Лекарство использовалось, чтобы вызвать половое созревание в девушках с задержка полового созревания из-за гипогонадизм.[29][23]

Эстрадиола ципионат обычно используется в дозе от 1 до 5 мг внутримышечно каждые 3-4 недели при лечении симптомы менопаузы такие как приливы и вагинальная атрофияв дозировке от 1,5 до 2 мг внутримышечно один раз в месяц при лечении женщин гипоэстрогенизм из-за гипогонадизми в дозировке от 2 до 10 мг внутримышечно один раз в 1-2 недели для гормональной терапии трансгендерных женщин.[12][15][27][26][30] Дозы, используемые для стимуляции полового созревания у девочек, составляют от 0,2 до 2,5 мг в месяц, постепенно увеличиваясь в течение 4 лет.[29][23]

Дозировки эстрогена для гормональной терапии менопаузы
Маршрут / формаЭстрогенНизкийСтандартВысоко
УстныйЭстрадиол0,5–1 мг / день1-2 мг / день2–4 мг / день
Эстрадиола валерат0,5–1 мг / день1-2 мг / день2–4 мг / день
Эстрадиола ацетат0,45–0,9 мг / день0,9–1,8 мг / день1,8–3,6 мг / день
Конъюгированные эстрогены0,3–0,45 мг / день0,625 мг / день0,9–1,25 мг / день
Этерифицированные эстрогены0,3–0,45 мг / день0,625 мг / день0,9–1,25 мг / день
Estropipate0,75 мг / день1,5 мг / день3 мг / день
Эстриол1-2 мг / день2–4 мг / день4-8 мг / день
Этинилэстрадиола2,5 мкг / день5–15 мкг / день
Назальный спрейЭстрадиол150 мкг / день300 мкг / день600 мкг / день
Трансдермальный пластырьЭстрадиол25 мкг / деньб50 мкг / деньб100 мкг / деньб
Трансдермальный гельЭстрадиол0,5 мг / день1–1,5 мг / день2–3 мг / день
ВагинальныйЭстрадиол25 мкг / день
Эстриол30 мкг / день0,5 мг 2 раза в неделю0,5 мг / день
Я или SC инъекцияЭстрадиола валерат4 мг 1 раз в 4 недели
Эстрадиола ципионат1 мг 1 раз в 3-4 недели3 мг 1 раз / 3-4 недели5 мг 1 раз / 3-4 недели
Бензоат эстрадиола0,5 мг 1 раз в неделю1 мг 1 раз в неделю1,5 мг 1 раз в неделю
SC имплантЭстрадиол25 мг 1 раз в 6 месяцев50 мг 1 раз в 6 месяцев100 мг 1 раз в 6 месяцев
Сноски: а = Больше не используется и не рекомендуется из-за проблем со здоровьем. б = В виде одного пластыря, применяемого один или два раза в неделю (носить в течение 3-4 дней или 7 дней), в зависимости от состава. Заметка: Дозировки не обязательно эквивалентны. Источники: См. Шаблон.

Доступные формы

Ципионат эстрадиола есть и был доступен как масляный раствор для внутримышечной инъекции предусмотрено в флаконы и ампулы в концентрациях 1, 3 и 5 мг / мл (и содержащих 5, 10, 15, 25 или 50 мг эстрадиола ципионата всего).[24][31][32] Концентрации 1 и 3 мг / мл (содержащие 5 и 15 мг эстрадиола ципионата в целом) были отменены в Соединенные Штаты, но концентрация 5 мг / мл (содержащая всего 25 мг эстрадиола ципионата) остается доступной.[24][33] Помимо эстрадиола ципионата, единственными другими препаратами эстрогена для инъекций, которые остаются доступными в Соединенных Штатах, являются: эстрадиола валерат (10 мг / мл, 20 мг / мл и 40 мг / мл в масле) и конъюгированные эстрогены (25 мг / флакон в растворе).[24]

В дополнение к составам с одним лекарственным средством, эстрадиола ципионат продается в комбинации с медроксипрогестерона ацетат как микрокристаллический водная суспензия (торговая марка Lunelle) и в сочетании с ципионат тестостерона в виде масляного раствора (торговая марка Депо-Тестадиол).[24]

Доступные формы эстрадиол[а]
МаршрутИнгредиентФормаДоза[b]Фирменные наименования[c]
УстныйЭстрадиолПланшет0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 4 мгEstrace, Овоциклин
Эстрадиола валератПланшет0,5, 1, 2, 4 мгПрогинова
ТрансдермальныйЭстрадиолПластырь14, 25, 37,5, 50, 60, 75, 100 мкг / деньКлимара, Вивель
Гелевый насос0,06% (0,52, 0,75 мг / насос)Элестрин, ЭстроГель
Гелевый пакет0,1% (0,25, 0,5, 1,0 мг / уп.)ДивиГель, Сандрена
Эмульсия0,25% (25 мкг / пакет)Estrasorb
Спрей1,53 мг / спрейEvamist
ВагинальныйЭстрадиолПланшет10, 25 мкгВагифем
Крем0,01% (0,1 мг / грамм)Estrace
Вставить4, 10 мкгImvexxy
Кольцо2 мг / кольцо (7,5 мкг / сут, 3пн.)Estring
Эстрадиола ацетатКольцо50, 100 мкг / сут, 3 месяцаFemring
Инъекция[d]ЭстрадиолМикросферы1 мг / млJuvenum E
Бензоат эстрадиолаМасляный раствор0,167, 0,2, 0,333, 1, 1,67, 2, 5, 10, 20, 25 мг / млПрогинон-Б
Эстрадиола ципионатМасляный раствор1, 3, 5 мг / млДепо-эстрадиол
Эстрадиола валератМасляный раствор5, 10, 20, 40 мг / млПрогинон Депо
ИмплантЭстрадиолПеллет20, 25, 50, 100 мг, 6пн.Эстрадиоловые имплантаты
Примечания и источники:
  1. ^ Эта таблица включает в основном продукты, доступные в виде однокомпонентного препарата эстрадиола, исключая, таким образом, соединения, содержащие прогестагены или другие ингредиенты. Таблица также не включает комбинированные препараты- только продукция серийного производства. Доступность каждого продукта зависит от страны.
  2. ^ Дозы даны на единицу (например, на таблетку, на мл).
  3. ^ Другие торговые марки могут производиться или производиться ранее.
  4. ^ Путем внутримышечной или подкожной инъекции.
Источники: [34][35][36][37][31][38][39][40][41][42][43][44][45][46]
5 мл флаконы депо-эстрадиола (5 мг / мл ципионата эстрадиола в хлопковое масло решение для использования внутримышечная инъекция) в Соединенные Штаты.[12]

Противопоказания

Противопоказания эстрогенов включают коагуляция проблемы, сердечно-сосудистые заболевания, заболевание печени, и некоторые гормоночувствительный рак такие как рак молочной железы и рак эндометрия, среди прочего.[47][48][49][50]

Побочные эффекты

В побочные эффекты эстрадиола ципионата такие же, как у эстрадиола. Примеры таких побочных эффектов включают: болезненность молочных желез и увеличение, тошнота, рвота, вздутие живота, отек, Головная боль, мигрень, и мелазма.[51][52] Эстроген в высоких дозах терапия инъекциями эстрадиола ципионата может также вызвать повышенный риск тромбоэмболия, изменения в липид крови профиль, вырос резистентность к инсулину, и повышенный уровень пролактин.[52]

Передозировка

Симптомы эстрогена передозировка может включать тошнота, рвота, вздутие живота, увеличенный вес, задержка воды, болезненность молочных желез, выделения из влагалища, тяжелые ноги, и судороги ног.[47] Эти побочные эффекты можно уменьшить, уменьшив дозу эстрогена.[47]

Взаимодействия

Ингибиторы и индукторы из цитохром P450 может повлиять на метаболизм эстрадиола и, следовательно, уровней циркулирующего эстрадиола.[53]

Фармакология

Эстрадиол, то активная форма эстрадиола ципионата.

Фармакодинамика

Ципионат эстрадиола является эфир эстрадиола, или пролекарство из эстрадиол.[7][6] Таким образом, это эстроген, или агонист из рецепторы эстрогена.[7][6] В близость эстрадиола валерата для рецептора эстрогена в 50 раз меньше, чем у эстрадиола,[3] и эстрадиола валерат и эстрадиола ципионат обладают сходным сродством к рецептору эстрогена.[54] И ципионат эстрадиола, и валерат эстрадиола быстро расщепляются в организме на эстрадиол,[7][55] а валерат эстрадиола оказался неспособным достичь тканей-мишеней в любой значимой концентрации.[3] Таким образом, валерат эстрадиола считается по существу неактивным с точки зрения самого эстрогенного эффекта, действуя исключительно как пролекарство к эстрадиолу,[3] и ципионат эстрадиола описывается как пролекарство эстрадиола аналогично.[6] Ципионат эстрадиола примерно на 46% выше молекулярный вес чем эстрадиол из-за присутствия в нем C17β ципионат сложного эфира и содержит около 69% от количества эстрадиола по весу.[56][20][23] Поскольку ципионат эстрадиола является пролекарством эстрадиола, он считается естественный и биоидентичный форма эстрогена.[6][16][10]

Сродство и эстрогенная активность эфиров эстрогена и простых эфиров в рецепторах эстрогена
ЭстрогенДругие именаРБА (%)аREP (%)б
ERERαERβ
ЭстрадиолE2100100100
Эстрадиол 3-сульфатE2S; E2-3S?0.020.04
Эстрадиол 3-глюкуронидE2-3G?0.020.09
Эстрадиол 17β-глюкуронидE2-17G?0.0020.0002
Бензоат эстрадиолаEB; Эстрадиол 3-бензоат101.10.52
Эстрадиол 17β-ацетатE2-17A31–4524?
Эстрадиола диацетатEDA; Эстрадиол 3,17β-диацетат?0.79?
Эстрадиола пропионатEP; Эстрадиол 17β-пропионат19–262.6?
Эстрадиола валератEV; Эстрадиол 17β-валерат2–110.04–21?
Эстрадиола ципионатЕС; Эстрадиол 17β-ципионат?c4.0?
Эстрадиола пальмитатЭстрадиол 17β-пальмитат0??
Стеарат эстрадиолаЭстрадиол 17β-стеарат0??
EstroneE1; 17-кетоэстрадиол115.3–3814
Эстрона сульфатE1S; Эстрон 3-сульфат20.0040.002
Глюкуронид эстронаE1G; Эстрон 3-глюкуронид?<0.0010.0006
ЭтинилэстрадиолEE; 17α-этинилэстрадиол10017–150129
МестранолEE 3-метиловый эфир11.3–8.20.16
QuinestrolEE 3-циклопентиловый эфир?0.37?
Сноски: а = Относительное сродство связывания (RBA) были определены через in vitro вытеснение маркированный эстрадиол из рецепторы эстрогена (ER) обычно грызун матка цитозоль. Эстрогеновые эфиры по-разному гидролизованный в эстрогены в этих системах (более короткая длина сложноэфирной цепи -> большая скорость гидролиза), и ER RBA сложных эфиров сильно уменьшаются, когда гидролиз предотвращается. б = Относительная эстрогенная активность (REP) рассчитывалась из полумаксимальные эффективные концентрации (EC50), которые были определены через in vitro β-галактозидаза (β-гал) и зеленый флуоресцентный белок (GFP) производство анализы в дрожжи выражая человека ERα и человек ERβ. И то и другое млекопитающее клетки а дрожжи обладают способностью гидролизовать сложные эфиры эстрогена. c = Сродство ципионата эстрадиола к ЭР сходно с таковым у эстрадиола валерат и эстрадиол бензоат (фигура). Источники: См. Страницу шаблона.
Эффективность и продолжительность действия природных эстрогенов при внутримышечной инъекции
ЭстрогенФормаДоза (мг)Продолжительность по дозе (мг)
EPDCICD
ЭстрадиолAq. soln.?<1 д
Масло солн.40–601–2 ≈ 1–2 дня
Aq. Susp.?3.50,5–2 ≈ 2–7 дней; 3,5 ≈> 5 дней
Микросф.?1 ≈ 30 дней
Бензоат эстрадиолаМасло солн.25–351,66 ≈ 2–3 дня; 5 ≈ 3–6 дней
Aq. Susp.2010 ≈ 16–21 сут.
Эмульсия?10 ≈ 14–21 сут.
Дипропионат эстрадиолаМасло солн.25–305 ≈ 5–8 дней
Эстрадиола валератМасло солн.20–3055 ≈ 7–8 дней; 10 ≈ 10–14 дней;
40 ≈ 14–21 сут; 100 ≈ 21–28 дней
Эстрадиол бенз. бутиратМасло солн.?1010 ≈ 21 день
Эстрадиола ципионатМасло солн.20–305 ≈ 11–14 дней
Aq. Susp.?55 ≈ 14–24 дня
Эстрадиол энантатМасло солн.?5–1010 ≈ 20–30 дней
Эстрадиола диенантатМасло солн.?7,5 ≈> 40 дней
Эстрадиола ундецилатМасло солн.?10–20 ≈ 40–60 дней;
25–50 ≈ 60–120 дней
ПолиэстрадиолфосфатAq. soln.40–6040 ≈ 30 дней; 80 ≈ 60 дн .;
160 ≈ 120 дней
EstroneМасло солн.?1–2 ≈ 2–3 дня
Aq. Susp.?0,1–2 ≈ 2–7 дней
ЭстриолМасло солн.?1–2 ≈ 1–4 дня
ПолиэстриолфосфатAq. soln.?50 ≈ 30 дн .; 80 ≈ 60 дней
Примечания и источники
Заметки: Все водные суспензии являются из микрокристаллический размер частицы. Эстрадиол производство во время менструальный цикл составляет 30–640 мкг / день (всего 6,4–8,6 мг в месяц или цикл). В вагинальный эпителий дозировка созревания эстрадиол бензоат или эстрадиола валерат сообщалось, как от 5 до 7 мг / неделю. Эффективный доза, ингибирующая овуляцию из эстрадиол ундецилат составляет 20–30 мг / мес. Источники: См. Шаблон.

Влияние на синтез белка в печени

В исследовании сравнивали комбинацию 5 мг ципионата эстрадиола и 25 мг медроксипрогестерона ацетата в качестве комбинированного инъекционного контрацептива (что было связано с пиковым уровнем эстрадиола около 300 пг / мл) с этинилэстрадиол-содержащий комбинированные противозачаточные таблетки и обнаружили, что в то время как противозачаточные таблетки вызывают значительные изменения в коагуляция параметров, значимых протромботический влияние комбинированных инъекционных контрацептивов на уровни фибриноген, факторы VII и Икс, плазминоген, или активированное протромбиновое время.[57] Таким образом, похоже, что, как и в случае депо медроксипрогестерона ацетата, комбинированные инъекционные контрацептивы с 5 мг эстрадиола ципионата и 25 мг медроксипрогестерона ацетата обладают меньшим прокоагулянтным эффектом по сравнению с комбинированными противозачаточными таблетками или не имеют его вовсе.[57]

Фармакокинетика

Внутримышечная инъекция

В отличие от пероральное введение, что связано с очень низким биодоступность (<10%), биодоступность как эстрадиола, так и эфиров эстрадиола, таких как валерат эстрадиола, является полной (т.е. 100%) через внутримышечная инъекция.[3][7] Кроме того, сложные эфиры эстрадиола, такие как ципионат эстрадиола и валерат эстрадиола, при введении в виде инъекции масляный раствор или микрокристаллический водная суспензия имеют относительно длительный срок действия из-за образования внутримышечного депо из которых они медленно высвобождаются и абсорбируются.[3][58][59] При внутримышечной инъекции ципионата эстрадиола в масляном растворе растворитель (т.е. масло) абсорбируется, и первичный микрокристаллический депо формируется в мышца в месте укола.[7] Кроме того, вторичное депо может быть сформировано в жировая ткань.[7] Медленное высвобождение ципионата эстрадиола из тканевых депо вызвано высоким липофильность сложного эфира эстрадиола, что, в свою очередь, связано с его длинным сложным эфиром жирной кислоты и ципионовой кислоты часть.[3] Ципионат эстрадиола разработан для использования отдельно и в сочетании с ципионат тестостерона в виде масляного раствора и для использования в сочетании с ацетатом медроксипрогестерона в виде микрокристаллической водной суспензии.[24][31][32][33] Водные суспензии эфиры стероидов обычно имеют более длительный срок действия при внутримышечной инъекции, чем масляные растворы.[59]

Было обнаружено, что однократная внутримышечная инъекция 5 мг эстрадиола ципионата приводит к пиковым циркулирующим концентрациям эстрадиола в 338 пг / мл и эстрона 145 пг / мл, которые наблюдаются примерно через 4 и 5 дней после инъекции, соответственно (см. Таблицу справа).[9] По сравнению с двумя другими широко используемыми эфирами эстрадиола (которые также оценивались в исследовании), эстрадиол ципионат имел самую большую продолжительность действия, примерно 11 дней, тогда как эстрадиол бензоат и эстрадиола валерат было установлено, что длились от 4 до 5 дней и от 7 до 8 дней соответственно.[9] Это связано с тем, что ципионат эстрадиола имеет более протяженную цепь жирных кислот и по сравнению с этим является сравнительно более липофильным.[7] Для данного сложного эфира эстрадиола, чем длиннее или шире цепь жирных кислот, тем более липофильными, более продолжительными и более однородными / платообразными будут результирующие уровни эстрадиола, а также чем ниже пиковые / максимальные уровни ( и, следовательно, менее похожи на шипы).[7]

Эстрадиола ципионат / медроксипрогестерона ацетат (торговые марки Lunelle, Cyclofem) - это комбинированный инъекционный контрацептив содержащий 5 мг ципионата эстрадиола и 25 мг медроксипрогестерона ацетат в виде микрокристаллической водной суспензии для внутримышечного введения 1 раз в месяц.[10][11] С этими составами уровни эстрадиола достигают пика через 2–3 дня после инъекции со средними максимальными уровнями циркуляции около 250 пг / мл.[8][10][11] Период полувыведения эстрадиола из этих составов составляет от 8,4 до 10,1 дня, а уровни циркулирующего эстрадиола возвращаются к исходному уровню около 50 пг / мл примерно через 14-24 дня после инъекции.[8][10][11]

Подкожная инъекция

Ципионат эстрадиола в микрокристаллический водная суспензия было обнаружено, что они имеют эквивалентную эффективность и практически идентичны фармакокинетика под управлением подкожная инъекция против внутримышечная инъекция.[2] Тем не менее, подкожная инъекция считается более простой и менее болезненной по сравнению с внутримышечной инъекцией, и по этим причинам может дать сравнительно большее удовлетворение и согласие.[2]

Химия

Ципионат эстрадиола - это синтетический эстран стероидный препарат и C17β циклопентилпропионат (ципионат) жирная кислота сложный эфир из эстрадиол.[56][20] Он также известен как эстра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-диол, 17β-циклопентилпропионат.[56][20] Другие распространенные эфиры эстрадиола включают: эстрадиола валерат, эстрадиола энантат, и эстрадиола ацетат, первые два из которых представляют собой сложные эфиры эстрадиола C17β, аналогично ципионату эстрадиола, а последний из которых представляет собой C3 ацетат эфир эстрадиола.

Экспериментальный коэффициент разделения октанол / вода (logP) ципионата эстрадиола составляет 6,9.[65]

Структурные свойства избранных эфиров эстрадиола
ЭстрогенСтруктураСложный эфир (ы)Родственник
мол. масса
Родственник
E2 содержаниеб
logPc
Должность (я)Moiet (ы)ТипДлинаа
Эстрадиол
Estradiol.svg
1.001.004.0
Эстрадиола ацетат
Эстрадиол 3-ацетат.svg
C3Этановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью21.150.874.2
Бензоат эстрадиола
Эстрадиола бензоат.svg
C3Бензолкарбоновая кислотаАроматическая жирная кислота– (~4–5)1.380.724.7
Дипропионат эстрадиола
Эстрадиола дипропионат.svg
C3, C17βПропановая кислота (×2)Жирная кислота с прямой цепью3 (×2)1.410.714.9
Эстрадиола валерат
Эстрадиол валерат.svg
C17βПентановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью51.310.765.6–6.3
Бутират бензоата эстрадиола
Эстрадиолбутиратбензоат structure.png
C3, C17βБензойная кислота, Масляная кислотаСмешанная жирная кислота– (~6, 2)1.640.616.3
Эстрадиола ципионат
Эстрадиол 17 бета-ципионат.svg
C17βЦиклопентилпропановая кислотаАроматическая жирная кислота– (~6)1.460.696.9
Эстрадиол энантат
Эстрадиол энантат.png
C17βГептановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью71.410.716.7–7.3
Эстрадиола диенантат
Эстрадиол диенантат.svg
C3, C17βГептановая кислота (×2)Жирная кислота с прямой цепью7 (×2)1.820.558.1–10.4
Эстрадиола ундецилат
Эстрадиол undecylate.svg
C17βУндекановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью111.620.629.2–9.8
Стеарат эстрадиола
Стеарат эстрадиола structure.svg
C17βОктадекановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью181.980.5112.2–12.4
Дистеарат эстрадиола
Эстрадиол distearate.svg
C3, C17βОктадекановая кислота (×2)Жирная кислота с прямой цепью18 (×2)2.960.3420.2
Эстрадиола сульфат
Эстрадиола сульфат.svg
C3Серная кислотаВодорастворимый конъюгат1.290.770.3–3.8
Эстрадиол глюкуронид
Эстрадиола сульфат.svg
C17βГлюкуроновая кислотаВодорастворимый конъюгат1.650.612.1–2.7
Эстрамустин фосфатd
Эстрамустин фосфат.svg
C3, C17βНормюстин, фосфорная кислотаВодорастворимый конъюгат1.910.522.9–5.0
Полиэстрадиолфосфате
Полиэстрадиолфосфат.svg
C3 – C17βФосфорная кислотаВодорастворимый конъюгат1.23ж0.81ж2.9г
Сноски: а = Длина сложный эфир в углерод атомы за жирные кислоты с прямой цепью или приблизительная длина сложного эфира в атомах углерода для ароматические жирные кислоты. б = Относительное содержание эстрадиола по весу (т. Е. Относительное эстрогенный воздействие). c = Экспериментальный или прогнозируемый коэффициент разделения октанол / вода (т.е. липофильность/гидрофобность). Полученное из PubChem, ChemSpider, и DrugBank. d = Также известен как эстрадиол нормустин фосфат. е = Полимер из эстрадиолфосфат (~13 повторять единицы). ж = Относительная молекулярная масса или содержание эстрадиола на повторяющуюся единицу. г = logP повторяющейся единицы (т. е. эстрадиолфосфата). Источники: Смотрите отдельные статьи.

История

Ципионат эстрадиола был запатентованный от Upjohn в 1952 г., с датой приоритета 1951 г.[31] Впервые он был представлен для медицинского применения компанией Upjohn в 1952 году под торговой маркой Depo-Estradiol в Соединенные Штаты.[17][18][66] Впоследствии он также продавался в других странах, таких как Европейский страны и Япония.[31][18][20] Первые клинические отчеты об эстрадиола ципионате были опубликованы в 1952 году и позже.[67][68][69][70][64] Первоначально он был известен как эстрадиола циклопентилпропионат (ECP), и не стал известен как эстрадиола ципионат до более чем десятилетия спустя, в середине-конце 1960-х годов.[68][69][71] Вместе с эстрадиола валерат (1954)[18][72] и эстрадиол бензоат (1933),[73][74][75] эстрадиола ципионат стал одним из наиболее часто используемых сложных эфиров эстрадиола.[19]

Когда эстрадиола ципионат должен был сочетаться с медроксипрогестерона ацетат как раз в месяц инъекционный контрацептив, проблема заключалась в том, что ципионат эстрадиола был приготовлен как масляный раствор в то время как ацетат медроксипрогестерона использовался в качестве микрокристаллический водная суспензия.[76] Эта проблема была решена путем перехода на микрокристаллическую водную суспензию в случае ципионата эстрадиола, что позволило объединить его с ацетатом медроксипрогестерона в одной суспензии.[76] В результате монолекарственные препараты эстрадиола ципионата представляют собой масляные растворы, в то время как комбинация эстрадиола ципионата и медроксипрогестерона ацетата представляет собой микрокристаллические водные суспензии.[76]

Общество и культура

Родовые имена

Эстрадиола ципионат это родовое имя препарата и его ГОСТИНИЦА и USAN.[56][20][21] Он также известен как эстрадиола циклопентилпропионат (ECP).[68][69]

Фирменные наименования

Ципионат эстрадиола продается под торговыми марками Циклоэстрадиоло, D-Est, depGynogen, Depo-Estradiol, Depoestra, Depofemin, Depogen, Dura-Estrin, E-Cypionate, E-Ionate, Estradep, Estro-Cyp, Estrofem, Estroject, Estromed. -ПА, эстронол, фемовирин, неогинон депозитум, эстрадиол-ретард, пертрадиол, спендепиол и TE ципионат, среди других.[56][20][18][21]

Доступность

Ципионат эстрадиола доступен в Соединенные Штаты.[24][21][23] Ранее он продавался в Испания и Италия, но был прекращен в этих странах и больше не доступен в Европа.[20][23] Ципионат эстрадиола в основном использовался в Соединенных Штатах аналогично ципионат тестостерона, причем оба этих препарата были разработаны Upjohn, американец фармацевтическая компания.[20][22] Помимо Соединенных Штатов, ципионат эстрадиола продается в Франция, Германия, Италия, Испания и Япония, среди других стран.[31][18][20] Он доступен в Тайвань в сочетании с ципионатом тестостерона.[21] Он также доступен в виде комбинированного инъекционного контрацептива в сочетании с медроксипрогестерона ацетат как минимум в 18 странах, в основном в Латинская Америка и Юго-Восточная Азия.[77][78][79][14][80][81][82]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ «Инъекции эстрадиола: показания, побочные эффекты, предупреждения».
  2. ^ а б c d е ж Сьерра-Рамирес Дж. А., Лара-Рикальде Р., Лухан М., Веласкес-Рамирес Н., Годинес-Виктория М., Эрнадес-Мунгиа И. А., Падилья А., Гарса-Флорес Дж. (2011). «Сравнительная фармакокинетика и фармакодинамика после подкожного и внутримышечного введения медроксипрогестерона ацетата (25 мг) и эстрадиола ципионата (5 мг)». Контрацепция. 84 (6): 565–70. Дои:10.1016 / j.contraception.2011.03.014. PMID 22078184.
  3. ^ а б c d е ж г Дюстерберг Б., Нишино Ю. (декабрь 1982 г.). «Фармакокинетические и фармакологические особенности эстрадиола валерата». Maturitas. 4 (4): 315–24. Дои:10.1016/0378-5122(82)90064-0. PMID 7169965.
  4. ^ Станчик, Франк З .; Арчер, Дэвид Ф .; Бхавнани, Бхагу Р. (2013). «Этинилэстрадиол и 17β-эстрадиол в комбинированных пероральных контрацептивах: фармакокинетика, фармакодинамика и оценка риска». Контрацепция. 87 (6): 706–727. Дои:10.1016 / j.contraception.2012.12.011. ISSN 0010-7824. PMID 23375353.
  5. ^ Томмазо Фальконе; Уильям В. Херд (2007). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия. Elsevier Health Sciences. С. 22, 362, 388. ISBN 978-0-323-03309-1.
  6. ^ а б c d е ж г час я Майкл Эттель; Эккехард Шиллингер (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов. Springer Science & Business Media. п. 261. ISBN 978-3-642-60107-1. Природные эстрогены, рассматриваемые здесь, включают: [...] сложные эфиры 17β-эстрадиола, такие как валерат эстрадиола, бензоат эстрадиола и ципионат эстрадиола. Этерификация направлена ​​либо на лучшее всасывание после перорального приема, либо на замедленное высвобождение из депо после внутримышечного введения. Во время абсорбции сложные эфиры расщепляются эндогенными эстеразами и высвобождается фармакологически активный 17β-эстрадиол; поэтому сложные эфиры считаются естественными эстрогенами.
  7. ^ а б c d е ж г час я j k л м п Kuhl H (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние разных путей введения» (PDF). Климактерический. 8 Дополнение 1: 3–63. Дои:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947.
  8. ^ а б c d е ж г Турман А., Кимбл Т., Холл П., Шварц Дж. Л., Арчер Д. Ф. (июнь 2013 г.). «Месячная противозачаточная инъекция медроксипрогестерона ацетата и эстрадиола ципионата (Циклофем): стабильная фармакокинетика». Контрацепция. 87 (6): 738–43. Дои:10.1016 / j.contraception.2012.11.010. PMID 23265980.
  9. ^ а б c d е ж Ориово М.А., Ландгрен Б.М., Стенстрём Б., Дицфалуси Э. (апрель 1980 г.). «Сравнение фармакокинетических свойств трех эфиров эстрадиола». Контрацепция. 21 (4): 415–24. Дои:10.1016 / S0010-7824 (80) 80018-7. PMID 7389356.
  10. ^ а б c d е ж Награт Арун; Малхотра Нарендра; Сет Шикха (15 декабря 2012 г.). Прогресс в акушерстве и гинекологии - 3. Jaypee Brothers Medical Publishers Pvt. Ltd., стр. 416–419. ISBN 978-93-5090-575-3.
  11. ^ а б c d Рахими, Мохамад Х; Райан, Кристи К.; Хопкинс, Нэнси К. (1999). «Ежемесячная контрацептивная инъекция Lunelle ™ (суспензия для инъекций медроксипрогестерона ацетата и эстрадиола ципионата): стабильная фармакокинетика MPA и E2 у хирургически стерильных женщин». Контрацепция. 60 (4): 209–214. Дои:10.1016 / S0010-7824 (99) 00086-4. ISSN 0010-7824. PMID 10640167.
  12. ^ а б c d е ж https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/085470s015lbl.pdf
  13. ^ а б Ньютон JR, D'arcangues C, Hall PE (1994). «Обзор комбинированных инъекционных контрацептивов« раз в месяц ». J Obstet Gynaecol (Лахор). 4 Дополнение 1: S1–34. Дои:10.3109/01443619409027641. PMID 12290848.
  14. ^ а б c Багаде О, Павар В., Пател Р., Пател Б., Авасаркар В., Дивейт С. (2014). «Увеличение использования обратимых контрацептивов длительного действия: безопасный, надежный и экономичный контроль над рождаемостью» (PDF). World J Pharm Pharm Sci. 3 (10): 364–392. ISSN 2278-4357.
  15. ^ а б c Смит К.П., Мэдисон С.М., Милн Н.М. (декабрь 2014 г.). «Гонадная супрессивная и кросс-половая гормональная терапия при гендерной дисфории у подростков и взрослых». Фармакотерапия. 34 (12): 1282–97. Дои:10.1002 / phar.1487. PMID 25220381.
  16. ^ а б Чирильяно М (июнь 2007 г.). «Биоидентичная гормональная терапия: обзор доказательств». J Womens Health (Larchmt). 16 (5): 600–31. Дои:10.1089 / jwh.2006.0311. PMID 17627398.
  17. ^ а б Маршалл Ситтиг (1 января 1988 г.). Энциклопедия фармацевтического производства. Уильям Эндрю. С. 575–576. ISBN 978-0-8155-1144-1. Получено 20 мая 2012.
  18. ^ а б c d е ж Издательство Уильям Эндрю (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание. Эльзевир. С. 1476–1477. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  19. ^ а б Сэмюэл С. Йен (1991). Репродуктивная эндокринология: физиология, патофизиология и клиническое ведение. Сондерс. ISBN 978-0-7216-3206-3. Получено 20 мая 2012.
  20. ^ а б c d е ж г час я j Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Тейлор и Фрэнсис США. 2000. с. 405. ISBN 978-3-88763-075-1. Получено 20 мая 2012.
  21. ^ а б c d е «Эстрадиол».
  22. ^ а б Уильям Ллевеллин (2011). Анаболики. Molecular Nutrition Llc. С. 426–. ISBN 978-0-9828280-1-4.
  23. ^ а б c d е ж Бруни, Винченцина; Буччантини, Сандра; Амброджио, Симона (2017). От первичной гипергонадотропной аменореи к «POI»: этиология и терапия. Серия ISGE. С. 67–109. Дои:10.1007/978-3-319-41433-1_7. ISBN 978-3-319-41431-7. ISSN 2197-8735.
  24. ^ а б c d е ж г "Drugs @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты". Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 31 декабря 2017.
  25. ^ Роулендс, S (2009). «Новые технологии в контрацепции» (PDF). BJOG: Международный журнал акушерства и гинекологии. 116 (2): 230–239. Дои:10.1111 / j.1471-0528.2008.01985.x. ISSN 1470-0328. PMID 19076955.
  26. ^ а б Wesp LM, Deutsch MB (март 2017 г.). «Гормональные и хирургические варианты лечения для трансгендерных женщин и лиц трансфемининского спектра». Психиатр. Clin. North Am. 40 (1): 99–111. Дои:10.1016 / j.psc.2016.10.006. PMID 28159148.
  27. ^ а б Рэнди Эттнер; Стэн Монстри; Эли Коулман (20 мая 2016 г.). Принципы трансгендерной медицины и хирургии. Рутледж. С. 216–. ISBN 978-1-317-51460-2.
  28. ^ Джанна Э. Исраэль; Дональд Э. Тарвер; Джой Дайан Шаффер (1 марта 2001 г.). Уход за трансгендерами: рекомендуемые руководства, практическая информация и личные учетные записи. Издательство Темплского университета. С. 64–. ISBN 978-1-56639-852-7.
  29. ^ а б Розенфилд, Роберт Л .; Кисс, Виланд; де Мюнк Кейзер-Шрама, Сабина (2006). «Физиологическая индукция полового созревания при синдроме Тернера с очень низкими дозами эстрадиола». Серия международных конгрессов. 1298: 71–79. Дои:10.1016 / j.ics.2006.07.003. ISSN 0531-5131.
  30. ^ Американская медицинская ассоциация. Департамент лекарств; Совет по лекарствам (Американская медицинская ассоциация); Американское общество клинической фармакологии и терапии (1 февраля 1977 г.). «Эстрогены, прогестагены, оральные контрацептивы и овуляторные агенты». Оценка лекарств AMA. Издательская группа наук. С. 540–572. ISBN 978-0-88416-175-2. Внутримышечно: для заместительной терапии (эстрадиол, бензоат эстрадиола) от 0,5 до 1,5 мг два или три раза в неделю; (Эстрадиола ципионат) от 1 до 5 мг еженедельно в течение двух или трех недель; (Эстрадиола дипропионат) от 1 до 5 мг каждые 1-2 недели; (Эстрадиола валерат) от 10 до 40 мг каждые одну-четыре недели.
  31. ^ а б c d е ж А. Климанн; Дж. Энгель; Б. Кучер; Д. Райхерт (14 мая 2014 г.). Фармацевтические субстанции, 5-е издание, 2009 г .: синтез, патенты и применение наиболее актуальных API. Тиме. С. 1167–1174. ISBN 978-3-13-179525-0.
  32. ^ а б Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 2153–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  33. ^ а б Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (2011 г.). Утвержденные лекарственные препараты с оценками терапевтической эквивалентности - 31-е издание FDA Orange Book (2011 г.): 31-е издание FDA Orange Book (2011 г.). DrugPatentWatch.com. С. 586–. ISBN 978-1-934899-81-6.
  34. ^ "Drugs @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты". Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 26 июля 2018.
  35. ^ Рожерио А. Лобо (5 июня 2007 г.). Лечение женщины в постменопаузе: основные и клинические аспекты. Академическая пресса. С. 177, 217–226, 770–771. ISBN 978-0-08-055309-2.
  36. ^ Томмазо Фальконе; Уильям У. Херд (14 июня 2017 г.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия: практическое руководство. Springer. С. 179–. ISBN 978-3-319-52210-4.
  37. ^ Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 889, 1059–1060, 2153. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  38. ^ Мюллер (19 июня 1998 г.). Европейский индекс лекарств: европейские регистрации лекарств, четвертое издание. CRC Press. С. 276, 454–455, 566–567. ISBN 978-3-7692-2114-5.
  39. ^ Кришна; Уша Р. и Шах (1996). Менопауза. Ориент Блэксуан. С. 70–. ISBN 978-81-250-0910-8.
  40. ^ «NNR: Продукты, недавно одобренные Советом по фармации и химии A.M.A.». Журнал Американской фармацевтической ассоциации (изд. Практическая фармация). 10 (11): 692–694. 1949. Дои:10.1016 / S0095-9561 (16) 31995-8. ISSN 0095-9561.
  41. ^ http://www.medicines.org.au/files/secaerod.pdf
  42. ^ https://www.drugs.com/international/estradiol.html
  43. ^ Сахин Ф.К., Кокен Г., Косар Э, Ариоз Д.Т., Дегирменчи Б., Албайрак Р., Акар М. (2008). «Влияние аэродиола на глазные артерии у женщин в постменопаузе». Гинеколь. Эндокринол. 24 (4): 173–7. Дои:10.1080/09513590701807431. PMID 18382901. 300 мкг 17β-эстрадиола (Aerodiol®; Servier, Chambrayles-Tours, Франция) вводил гинеколог через нос. Этот продукт будет недоступен после 31 марта 2007 г., так как его производство и продажа прекращаются.
  44. ^ Лео-младший Плуфф; Вероника А. Равникар; Леон Сперофф; Нельсон Б. Уоттс (6 декабря 2012 г.). Комплексное лечение менопаузы. Springer Science & Business Media. С. 271–. ISBN 978-1-4612-4330-4.
  45. ^ Калифорнийский университет (1868–1952) (1952). Больничный формуляр и сборник полезной информации. Калифорнийский университет Press. С. 49–. GGKEY: 2UAAZRZ5LN0.
  46. ^ Фреймут А. Лейденбергер (17 апреля 2013 г.). Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. Springer-Verlag. С. 527–. ISBN 978-3-662-08110-5.
  47. ^ а б c Лауритцен С (сентябрь 1990 г.). «Клиническое применение эстрогенов и прогестагенов». Maturitas. 12 (3): 199–214. Дои:10.1016 / 0378-5122 (90) 90004-П. PMID 2215269.
  48. ^ Кристиан Лауритцен; Джон В. В. Стадд (22 июня 2005 г.). Текущее лечение менопаузы. CRC Press. С. 95–98, 488. ISBN 978-0-203-48612-2.
  49. ^ Лауртизен, Кристиан (2001). «Замещение гормонов до, во время и после менопаузы» (PDF). В Fisch, Franz H. (ed.). Менопауза - Андропауза: заместительная гормональная терапия на протяжении веков. Краузе и Пакернегг: Габлиц. С. 67–88. ISBN 978-3-901299-34-6.
  50. ^ Середина зимы, Одри (1976). «Противопоказания к терапии эстрогенами и управлению климактерическим синдромом в этих случаях». В Кэмпбелле, Стюарт (ред.). Ведение менопаузы и постменопаузального возраста: материалы международного симпозиума, состоявшегося в Лондоне 24–26 ноября 1975 г. Организовано Институтом акушерства и гинекологии Лондонского университета. MTP Press Limited. С. 377–382. Дои:10.1007/978-94-011-6165-7_33. ISBN 978-94-011-6167-1.
  51. ^ Амит К. Гош (23 сентября 2010 г.). Отзыв Совета по внутренней медицине клиники Мэйо. ОУП США. С. 222–. ISBN 978-0-19-975569-1.
  52. ^ а б Епископ Б.М. (декабрь 2015 г.). «Соображения фармакотерапии в ведении трансгендерных пациентов: краткий обзор». Фармакотерапия. 35 (12): 1130–9. Дои:10.1002 / phar.1668. PMID 26684553.
  53. ^ Ченг Ц.Н., Шу И, Лю Ц.и., Ван Л.С., Оу-Ян Д.С., Чжоу Х.Х. (февраль 2001 г.). «Роль цитохрома P450 в метаболизме эстрадиола in vitro». Acta Pharmacol. Грех. 22 (2): 148–54. PMID 11741520.
  54. ^ Дубей Р.К., Джексон Е.К., Гиллеспи Д.Г., Захария Л.К., Имтурн Б., Келлер П.Дж. (2000). «Клинически используемые эстрогены по-разному подавляют рост гладкомышечных клеток аорты человека и активность митоген-активируемой протеинкиназы». Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 20 (4): 964–72. Дои:10.1161 / 01.atv.20.4.964. PMID 10764660.
  55. ^ Макласки, штат Нью-Джерси, Ларнер, Дж. М., Хохберг, РБ (январь 1989 г.). «Действия эфира эстрадиол-17-жирной кислоты в тканях-мишенях эстрогена крысы: сравнение с другими метаболитами C-17 и фармакологическим сложным эфиром C-17». Эндокринология. 124 (1): 318–24. Дои:10.1210 / эндо-124-1-318. PMID 2909371.
  56. ^ а б c d е Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. С. 898–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  57. ^ а б Кауниц А.М. (декабрь 2000 г.). «Инъекционные противозачаточные средства. Новые и существующие варианты». Акушерство. Гинеколь. Clin. North Am. 27 (4): 741–80. Дои:10.1016 / S0889-8545 (05) 70171-6. PMID 11091987.
  58. ^ Шрирам (2007). Медицинская химия. Pearson Education India. п. 427. ISBN 978-81-317-0031-0. Получено 20 мая 2012.
  59. ^ а б Краббе, Пьер; Арчер, Сидней; Бенаджиано, Джузеппе; Дицфалусы, Эгон; Джерасси, Карл; Фрид, Йозеф; Хигучи, Такеру (1983). «Противозачаточные средства длительного действия: Разработка программы химического синтеза ВОЗ». Стероиды. 41 (3): 243–253. Дои:10.1016 / 0039-128X (83) 90095-8. ISSN 0039-128X. PMID 6658872.
  60. ^ а б c Рахими М.Х., Райан К.К., Хопкинс Н.К. (октябрь 1999 г.). «Ежемесячная контрацептивная инъекция Lunelle (суспензия для инъекций медроксипрогестерона ацетата и эстрадиола ципионата): стабильная фармакокинетика MPA и E2 у хирургически стерильных женщин». Контрацепция. 60 (4): 209–14. Дои:10.1016 / S0010-7824 (99) 00086-4. PMID 10640167.
  61. ^ а б c Розенфилд Р.Л., Фанг В.С., Дюпон С., Ким М.Х., Рефетов С. (октябрь 1973 г.). «Эффекты низких доз депо эстрадиола и тестостерона у подростков с нарушением функции яичников и синдромом Тернера». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 37 (4): 574–80. Дои:10.1210 / jcem-37-4-574. PMID 4742538.
  62. ^ а б Гарза-Флорес Дж (апрель 1994 г.). «Фармакокинетика инъекционных контрацептивов, вводимых один раз в месяц». Контрацепция. 49 (4): 347–59. Дои:10.1016/0010-7824(94)90032-9. PMID 8013219.
  63. ^ а б Martins RS, Antunes NJ, Comerlatti G, Caraccio G, Moreno RA, Frecentese F, Caliendo G, De Nucci G (июнь 2019 г.). «Количественное определение ципионата эстрадиола в плазме с помощью жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией: применение в фармакокинетическом исследовании на здоровых добровольцах женского пола». J Pharm биомед анальный. 170: 273–278. Дои:10.1016 / j.jpba.2019.03.053. PMID 30947128.
  64. ^ а б c Шварц М.М., Соул С.Д. (июль 1955 г.). «Эстрадиол 17-бета-циклопентилпропионат, эстроген длительного действия». Am. J. Obstet. Гинеколь. 70 (1): 44–50. Дои:10.1016/0002-9378(55)90286-6. PMID 14388061.
  65. ^ http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.9033.html
  66. ^ Отт, А. С. (1952). Патент США № 2611773. Вашингтон, округ Колумбия: Бюро по патентам и товарным знакам США. https://patents.google.com/patent/US2611773A/en
  67. ^ Ширман AM, Фогель М, МакГэвак TH (октябрь 1952 г.). «Ответы вагинального эпителия женщин в постменопаузе на однократные дозы эстрогенов». J Gerontol. 7 (4): 549–54. Дои:10.1093 / geronj / 7.4.549. PMID 13000121.
  68. ^ а б c Ширман AM, Макгэвак TH (июль 1953 г.). «Сравнение влияния дипропионата альфа-эстрадиола и циклопентилпропионата эстрадиола на слизистую оболочку влагалища у женщин без менструаций и женщин с нерегулярными менструациями». Am. J. Obstet. Гинеколь. 66 (1): 178–81. Дои:10.1016/0002-9378(53)90300-7. PMID 13057994.
  69. ^ а б c Робинсон У.В. (октябрь 1953 г.). «Циклопентилпропионат эстрадиола: новый инъекционный эстроген длительного действия». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 13 (10): 1279–80. Дои:10.1210 / jcem-13-10-1279. PMID 13096552.
  70. ^ Соул С.Д., Янов М. (май 1953 г.). «Эстрадиол 17-циклопентилпропионат». Mo Med. 50 (5): 345–6. PMID 13072193.
  71. ^ Коутиньо Е.М., Карлос де Соуза Дж. (Март 1968 г.). «Контроль зачатия с помощью ежемесячных инъекций суспензии медроксипрогестерона и эстрогена длительного действия». J. Reprod. Удобрение. 15 (2): 209–14. Дои:10.1530 / jrf.0.0150209. PMID 5643482.
  72. ^ Ларри Л. Дуетч (1969). Исследования и разработки, рыночная власть и патентная политика в отношении этичных лекарств. Университет Висконсина - Мэдисон. п. 95.
  73. ^ Кауфман, К. (1933). "Die Behandlung der Amenorrhöe mit Hohen Dosen der Ovarialhormone". Klinische Wochenschrift. 12 (40): 1557–1562. Дои:10.1007 / BF01765673. ISSN 0023-2173.
  74. ^ Бушбек, Герберт (2009). "Neue Wege der Hormontherapie in der Gynäkologie" [Новые способы гормональной терапии в гинекологии]. Deutsche Medizinische Wochenschrift. 60 (11): 389–393. Дои:10.1055 / с-0028-1129842. ISSN 0012-0472.
  75. ^ Бискинд, Мортон С. (1935). «Коммерческие железистые продукты». Журнал Американской медицинской ассоциации. 105 (9): 667. Дои:10.1001 / jama.1935.92760350007009a. ISSN 0002-9955. Progynon-B, Schering Corporation: это кристаллический бензоат гидроксиэстрина, полученный гидрогенизацией теелина и последующим превращением в бензоат. [...] Прогинон-Б продается в ампулах по 1 куб. раствора бензоата гидроксиэстрина в кунжутном масле в количестве 2,500, 5,000, 10,000 или 50,000 международных единиц.
  76. ^ а б c Джозеф Уильям Голдзихер; Джозеф В. Гольдзихер; Кеннет Фотерби (1994). Фармакология противозачаточных стероидов. Raven Press. п. 164. ISBN 978-0-7817-0097-9.
  77. ^ Свитмен, Шон С., изд. (2009). «Половые гормоны и их модуляторы». Мартиндейл: полный справочник лекарств (36-е изд.). Лондон: Фармацевтическая пресса. п. 2082. ISBN 978-0-85369-840-1.
  78. ^ http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/
  79. ^ Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека; Международное агентство по изучению рака (1 января 1999 г.). Гормональная контрацепция и гормональная терапия в постменопаузе (PDF). МАИР. п. 65. ISBN 978-92-832-1272-0.
  80. ^ Сенанаяке, Прамилла; Поттс, Малкольм (2008). Атлас контрацепции, второе издание (2-е изд.). CRC Press. п. 51. ISBN 9780203347324. В архиве из оригинала от 02.01.2017.
  81. ^ Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека; Всемирная организация здоровья; Международное агентство по изучению рака (2007 г.). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная терапия в период менопаузы. Всемирная организация здоровья. С. 431–. ISBN 978-92-832-1291-1.
  82. ^ Клич М. (1995). «Все еще ждем контрацептивной революции». Fam Plann Perspect. 27 (6): 246–53. Дои:10.2307/2136177. JSTOR 2136177. PMID 8666089. S2CID 38860459.