WikiDer > Эстетрол (лекарство)

Estetrol (medication)
Эта статья посвящена эстетролу как лекарству. О его роли как гормона см. Эстетрол.
Эстетрол (лекарство)
Скелетная формула эстетрола
Шариковая модель молекулы эстетрола
Клинические данные
Торговые наименованияДонеста (одна), Эстель / ПериНеста (с дроспиренон)[1][2]
Другие именаOestetrol; E4; 15α-гидроксиэстриол; Эстра-1,3,5 (10) -триен-3,15α, 16α, 17β-тетрол; Донеста; Эстель
Маршруты
администрация		Устно[3][4]
Класс препаратаЭстроген
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
БиодоступностьВысоко[5]
Связывание с белкамиУмеренно альбумин, а не SHBG[5][6]
МетаболизмМинимальный, спряжение (глюкуронизация, сульфатирование)[3][7]
МетаболитыЭстетрол глюкуронид[7][3]
Эстетрол сульфат[7]
Устранение период полураспадаСреднее: 28 часов[5][7]
Диапазон: 18–60 часов[5]
ЭкскрецияМоча: 79,7% (как конъюгирует)[3][7]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC18ЧАС24О4
Молярная масса304.386 г · моль−1
3D модель (JSmol)
Растворимость в воде1,38 мг / мл (20 ° С)
  (проверять)

Эстетрол (E4), предварительные торговые марки Донеста (один) и Эстель (с дроспиренон), является эстроген лекарства и встречающиеся в природе стероидный гормон который находится в стадии разработки для использования в качестве противозачаточная таблетка в сочетании с прогестин, в менопаузальная гормональная терапия для лечения таких симптомов, как вагинальная атрофия, приливы, и потеря костной массы, и для лечения рак молочной железы и рак простаты.[3][4][1][2] Принято устно.[3][4]

Эстетрол - это встречающиеся в природе и биоидентичный эстроген или агонист из рецептор эстрогена, то биологическая мишень из эстрогены подобно эндогенный эстрадиол.[3][4] Благодаря своей эстрогенной активности эстетрол имеет антигонадотропный эффекты и могут подавлять плодородие и подавить половой гормон производство и уровни как у женщин, так и у мужчин.[3][5][8] Эстетрол по-разному отличается от других природных эстрогенов, таких как эстрадиол и синтетический эстрогены как этинилэстрадиол, с последствиями для переносимость и безопасность.[3][5] Например, он оказывает минимальное эстрогенное действие на грудь и печень.[3][5][9][7] Эстетрол взаимодействует с ядерным ERα таким же образом, как и другие эстрогены. [10] и отличается от наблюдаемого с селективными модуляторами рецепторов эстрогена (SERM).[11]

Эстетрол был впервые открыт в 1965 году, и фундаментальные исследования продолжались до 1984 года.[3][12] Его начали снова изучать, а также исследовать на предмет потенциального медицинского использования в 2001 году, а к 2008 году он представлял большой интерес для возможного медицинского использования.[3][4] По состоянию на 2018 год эстетрол находится на средней и поздней стадии клинической разработки для различных показаний.[1][2] Mithra Pharmaceuticals [fr] ожидает запуск Эстель (эстетрол в сочетании с дроспиреноном) к 2021 году [13] и Донеста и ПериНеста к концу 2023 года.[1][2]

Медицинское использование

Эстетрол находится в стадии разработки для использования в одиночку по различным показаниям под предварительной торговой маркой Donesta.[1] Приложения включают менопаузальная гормональная терапия среди прочего.[3][4] Фаза III клинической разработки эстетрола для вазомоторные симптомы и мочеполовые симптомы менопаузы начались в октябре 2019 года.[13] По состоянию на июнь 2018 г. II этап клинические испытания за рак молочной железы и рак простаты. Он также находился в стадии разработки для лечения сердечно-сосудистые заболевания, рассеянный склероз, и Синдром Шегрена, но разработка по этим показаниям была прекращена.[1]

В дополнение к препарату, состоящему из одного лекарства, эстетрол разработан в сочетании с прогестин дроспиренон для гормональной контрацепции (использовать как противозачаточная таблетка) для предотвращения беременности с предварительной торговой маркой Эстель.[2] Дроспиренон - сильнодействующий антиминералокортикоид и антиандроген в добавление к прогестаген, и в связи с этим, как говорят, имеет прогестерон-подобный лекарственный профиль.[14][15][2] Программа клинической разработки для гормональная контрацепция комбинации эстетрол / дроспиренон завершена, и по состоянию на начало 2020 года досье находится на рассмотрении как EMA, так и FDA.[16][17]

Эстетрол был изучен на людях в устный дозы от 0,1 до 100 мг.[3][5][18] Дозировки эстетрола от 2 до 40 мг / день были изучены у женщин в постменопаузе и признаны эффективными для облегчения состояния. симптомы менопаузы.[18]

Дозировки эстрогена для гормональной терапии менопаузы
Маршрут / формаЭстрогенНизкийСтандартВысоко
УстныйЭстрадиол0,5–1 мг / день1-2 мг / день2–4 мг / день
Эстрадиола валерат0,5–1 мг / день1-2 мг / день2–4 мг / день
Эстрадиола ацетат0,45–0,9 мг / день0,9–1,8 мг / день1,8–3,6 мг / день
Конъюгированные эстрогены0,3–0,45 мг / день0,625 мг / день0,9–1,25 мг / день
Этерифицированные эстрогены0,3–0,45 мг / день0,625 мг / день0,9–1,25 мг / день
Estropipate0,75 мг / день1,5 мг / день3 мг / день
Эстриол1-2 мг / день2–4 мг / день4-8 мг / день
Этинилэстрадиола2,5 мкг / день5–15 мкг / день–
Назальный спрейЭстрадиол150 мкг / день300 мкг / день600 мкг / день
Трансдермальный пластырьЭстрадиол25 мкг / деньб50 мкг / деньб100 мкг / деньб
Трансдермальный гельЭстрадиол0,5 мг / день1–1,5 мг / день2–3 мг / день
ВагинальныйЭстрадиол25 мкг / день––
Эстриол30 мкг / день0,5 мг 2 раза в неделю0,5 мг / день
Я или же SC инъекцияЭстрадиола валерат––4 мг 1 раз в 4 недели
Эстрадиола ципионат1 мг 1 раз в 3-4 недели3 мг 1 раз / 3-4 недели5 мг 1 раз / 3-4 недели
Бензоат эстрадиола0,5 мг 1 раз в неделю1 мг 1 раз в неделю1,5 мг 1 раз в неделю
SC имплантЭстрадиол25 мг 1 раз в 6 месяцев50 мг 1 раз в 6 месяцев100 мг 1 раз в 6 месяцев
Сноски: а = Больше не используется и не рекомендуется из-за проблем со здоровьем. б = В виде одного пластыря, применяемого один или два раза в неделю (носить в течение 3-4 дней или 7 дней), в зависимости от состава. Примечание: Дозировки не обязательно эквивалентны. Источники: См. Шаблон.

Противопоказания

Смотрите также: Эстроген (лекарство) § Противопоказания, и Эстрадиол (лекарство) § Противопоказания

Общий противопоказания эстрогенов включают рак молочной железы, рак эндометрия, и другие.[19]

Побочные эффекты

Минимальный побочные эффекты наблюдались при применении эстетрола у женщин.[5][18] У мужчин уменьшилось либидо (в 40%) и болезненность сосков (в 35%) наблюдались при высоких дозах (20–40 мг / сут) эстетрола в течение четырех недель.[8] Лекарство представляет собой риск гиперплазия эндометрия и рак эндометрия у женщин аналогично другим эстрогенам.[3][18] Таким образом, необходимо комбинировать эстетрол с прогестаген у женщин с неповрежденными матки чтобы предотвратить такие риски.[20][18] Безопасность применения одного эстетрола у женщин с неповрежденной маткой в ​​настоящее время изучается.[16][17]

Передозировка

Высокие однократные дозы эстетрола 100 мг изучались на женщинах и оказались хорошо переносимыми.терпимый.[5] Эстетрол в 10-20 раз менее эффективен при пероральном приеме, чем сильнодействующий эстроген. этинилэстрадиол.[5] В течение беременность, уровни эстетрола повышаются до высоких концентраций, составляющих в среднем около 723 пг / мл у матери и около 9034 пг / мл в среднем у матери. плод (измеряется через пуповина кровь) по срокам.[21] Уровни эстетрола в кровообращении плода в 10-20 раз выше, чем в кровотоке матери (что является следствием того факта, что эстетрол вырабатывается исключительно внутри плода. печень).[5][21] Производство большого количества эстетрола во время беременности предполагает, что в таких концентрациях он может быть достаточно безопасным соединением.[22]

Взаимодействия

Эстетрол показывает минимальное или отрицательное торможение или же индукция из цитохром P450 ферменты.[3][23] Кроме того, эстетрол проходит минимальную фазу I. метаболизм ферментами CYP450, но конъюгирован через глюкуронизация и в меньшей степени сульфатирование а потом выделенный.[3][23] Таким образом, ожидается, что эстетрол несет низкий риск лекарственные взаимодействия.[3][23]

Фармакология

Фармакодинамика

Эстетрол - это агонист из рецепторы эстрогена (ER) и, следовательно, является эстроген.[3][4] Имеет умеренный близость за ERα и ERβ, с Kя значения 4,9 нМ и 19 нМ соответственно.[3][23] Таким образом, эстетрол в 4-5 раз предпочтительнее ERα по сравнению с ERβ.[3][23] Для сравнения, мощный нестероидный эстроген диэтилстильбестрол показали более высокое сродство к ER, при этом Kя значения 0,286 нМ для ERα и 0,199 нМ для ERβ.[23] Точно так же эстетрол имеет низкое сродство к ER по сравнению с эстрадиолом, и, следовательно, как эстетрол, так и связанный с ним эстроген. эстриол для получения аналогичных эффектов требуются значительно более высокие концентрации, чем у эстрадиола.[3] Сродство эстетрола к ER составляет примерно от 0,3% (крыса) до 6,25% (человек) от сродства эстрадиола, и его in vivo потенция у животных составляет от 2 до 3% от эстрадиола.[3] Установлено, что у женщин эстетрол примерно в 10-20 раз менее эффективен при приеме внутрь, чем при приеме внутрь. этинилэстрадиол, самый мощный пероральный эстроген.[3] Высокая пероральная эффективность эстетрола у женщин, несмотря на относительно низкое сродство к ER, связана с его высоким метаболическая стабильность и благоприятный фармакокинетика.[3]

Эстетрол показывает высокий избирательность для ER.[3][23] Он показал, что занятость всего от 11 до 15% андроген, прогестерон, и рецепторы глюкокортикоидов в очень высокой концентрации 10 мкМ.[3][23] Кроме того, эстетрол не показал сродства (> 10 мкМ) для набора из 124рецепторы и ферменты, за единственным исключением очень слабого сродства к α1B-адренергический рецептор (23% ингибирование празозин связывание в концентрации 10 мкМ).[3][23] Ожидается, что эстетрол будет иметь низкий риск нежелательных нежелательных явлений из-за его высокой селективности в отношении ER. нецелевое действие и связанные побочные эффекты.[3][23] Кроме того, эстетрол не показал торможение основных цитохром P450 ферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, и CYP3A4 в очень высокой концентрации 10 мкМ, в отличие от эстрадиола и этинилэстрадиола.[3][23] Напротив, эстетрол умеренно стимулировал CYP3A4 (на 23%), эстрадиол - сильно стимулировал CYP3A4 (на 83%), а этинилэстрадиол - умеренно ингибировал фермент (на 45%).[3][23] Эти данные показывают, что эстетрол имеет низкий потенциал для лекарственные взаимодействия, включая более низкий потенциал, чем эстрадиол и особенно этинилэстрадиол.[3][23]

Сродство лигандов рецепторов эстрогенов к ERα и ERβ
ЛигандДругие именаОтносительное сродство связывания (РБА,%)аАбсолютное связывающее сродство (Kя, нМ)аДействие
ERαERβERαERβ
ЭстрадиолE2; 17β-эстрадиол1001000.115 (0.04–0.24)0.15 (0.10–2.08)Эстроген
EstroneE1; 17-кетоэстрадиол16.39 (0.7–60)6.5 (1.36–52)0.445 (0.3–1.01)1.75 (0.35–9.24)Эстроген
ЭстриолE3; 16α-OH-17β-E212.65 (4.03–56)26 (14.0–44.6)0.45 (0.35–1.4)0.7 (0.63–0.7)Эстроген
ЭстетролE4; 15α, 16α-Di-OH-17β-E24.03.04.919Эстроген
Альфатрадиол17α-эстрадиол20.5 (7–80.1)8.195 (2–42)0.2–0.520.43–1.2Метаболит
16-эпиестриол16β-гидрокси-17β-эстрадиол7.795 (4.94–63)50??Метаболит
17-эпиестриол16α-гидрокси-17α-эстрадиол55.45 (29–103)79–80??Метаболит
16,17-эпиестриол16β-гидрокси-17α-эстрадиол1.013??Метаболит
2-гидроксиэстрадиол2-ОН-E222 (7–81)11–352.51.3Метаболит
2-метоксиэстрадиол2-MeO-E20.0027–2.01.0??Метаболит
4-гидроксиэстрадиол4-ОН-E213 (8–70)7–561.01.9Метаболит
4-метоксиэстрадиол4-MeO-E22.01.0??Метаболит
2-гидроксиэстрон2-ОН-E12.0–4.00.2–0.4??Метаболит
2-метоксиэстрон2-MeO-E1<0.001–<1<1??Метаболит
4-гидроксиэстрон4-ОН-E11.0–2.01.0??Метаболит
4-метоксиэстрон4-MeO-E1<1<1??Метаболит
16α-гидроксиэстрон16α-OH-E1; 17-кетоэстриол2.0–6.535??Метаболит
2-гидроксиэстриол2-ОН-E32.01.0??Метаболит
4-метоксиэстриол4-MeO-E31.01.0??Метаболит
Эстрадиола сульфатE2S; Эстрадиол 3-сульфат<1<1??Метаболит
Дисульфат эстрадиолаЭстрадиол 3,17β-дисульфат0.0004???Метаболит
Эстрадиол 3-глюкуронидE2-3G0.0079???Метаболит
Эстрадиол 17β-глюкуронидE2-17G0.0015???Метаболит
Эстрадиол 3-глюк. 17β-сульфатЭ2-3Г-17С0.0001???Метаболит
Эстрона сульфатE1S; Эстрон 3-сульфат<1<1>10>10Метаболит
Бензоат эстрадиолаEB; Эстрадиол 3-бензоат10???Эстроген
Эстрадиол 17β-бензоатE2-17B11.332.6??Эстроген
Эстрон метиловый эфирЭстрон 3-метиловый эфир0.145???Эстроген
Ent-Эстрадиол1-эстрадиол1.31–12.349.44–80.07??Эстроген
Equilin7-дегидроэстрон13 (4.0–28.9)13.0–490.790.36Эстроген
Эквиленин6,8-дидегидроэстрон2.0–157.0–200.640.62Эстроген
17β-дигидроэкилин7-дегидро-17β-эстрадиол7.9–1137.9–1080.090.17Эстроген
17α-дигидроэкилин7-дегидро-17α-эстрадиол18.6 (18–41)14–320.240.57Эстроген
17β-дигидроэквиленин6,8-дидегидро-17β-эстрадиол35–6890–1000.150.20Эстроген
17α-дигидроэквиленин6,8-дидегидро-17α-эстрадиол20490.500.37Эстроген
Δ8-Эстрадиол8,9-дегидро-17β-эстрадиол68720.150.25Эстроген
Δ8-Эстроне8,9-дегидроэстрон19320.520.57Эстроген
ЭтинилэстрадиолEE; 17α-Этинил-17β-E2120.9 (68.8–480)44.4 (2.0–144)0.02–0.050.29–0.81Эстроген
МестранолEE 3-метиловый эфир?2.5??Эстроген
МоксестролRU-2858; 11β-метокси-EE35–435–200.52.6Эстроген
Метилэстрадиол17α-метил-17β-эстрадиол7044??Эстроген
ДиэтилстильбестролDES; Стилбестрол129.5 (89.1–468)219.63 (61.2–295)0.040.05Эстроген
ГексэстролДигидродиэтилстильбестрол153.6 (31–302)60–2340.060.06Эстроген
ДиенестролДегидростильбестрол37 (20.4–223)56–4040.050.03Эстроген
Бензэстрол (B2)–114???Эстроген
ХлортрианизенТАСЕ1.74?15.30?Эстроген
ТрифенилэтиленTPE0.074???Эстроген
ТрифенилбромэтиленTPBE2.69???Эстроген
ТамоксифенICI-46,4743 (0.1–47)3.33 (0.28–6)3.4–9.692.5SERM
Афимоксифен4-гидрокситамоксифен; 4-ОНТ100.1 (1.7–257)10 (0.98–339)2.3 (0.1–3.61)0.04–4.8SERM
Торемифен4-хлоротамоксифен; 4-CT??7.14–20.315.4SERM
КломифенРСЗО-4125 (19.2–37.2)120.91.2SERM
ЦиклофенилF-6066; Сексовид151–152243??SERM
НаоксидинU-11,000A30.9–44160.30.8SERM
Ралоксифен–41.2 (7.8–69)5.34 (0.54–16)0.188–0.5220.2SERM
АрзоксифенLY-353,381??0.179?SERM
ЛасофоксифенCP-336,15610.2–16619.00.229?SERM
ОрмелоксифенCentchroman??0.313?SERM
Левормелоксифен6720-CDRI; NNC-460 0201.551.88??SERM
ОспемифенDeaminohydroxytoremifene2.631.22??SERM
Базедоксифен–??0.053?SERM
EtacstilGW-56384.3011.5??SERM
ICI-164,384–63.5 (3.70–97.7)1660.20.08Антиэстроген
ФулвестрантICI-182,78043.5 (9.4–325)21.65 (2.05–40.5)0.421.3Антиэстроген
ПропилпиразолетриолPPT49 (10.0–89.1)0.120.4092.8Агонист ERα
16α-LE216α-лактон-17β-эстрадиол14.6–570.0890.27131Агонист ERα
16α-Йодо-E216α-йод-17β-эстрадиол30.22.30??Агонист ERα
МетилпиперидинопиразолMPP110.05??Антагонист ERα
ДиарилпропионитрилДПН0.12–0.256.6–1832.41.7Агонист ERβ
8β-VE28β-винил-17β-эстрадиол0.3522.0–8312.90.50Агонист ERβ
PrinaberelЕРБ-041; ПУТЬ-202,0410.2767–72??Агонист ERβ
ЕРБ-196ПУТЬ-202 196?180??Агонист ERβ
ЭртеберелСЕРБА-1; LY-500,307??2.680.19Агонист ERβ
СЕРБА-2–??14.51.54Агонист ERβ
Куместрол–9.225 (0.0117–94)64.125 (0.41–185)0.14–80.00.07–27.0Ксеноэстроген
Геништейн–0.445 (0.0012–16)33.42 (0.86–87)2.6–1260.3–12.8Ксеноэстроген
Equol–0.2–0.2870.85 (0.10–2.85)??Ксеноэстроген
Daidzein–0.07 (0.0018–9.3)0.7865 (0.04–17.1)2.085.3Ксеноэстроген
Биоханин А–0.04 (0.022–0.15)0.6225 (0.010–1.2)1748.9Ксеноэстроген
Кемпферол–0.07 (0.029–0.10)2.2 (0.002–3.00)??Ксеноэстроген
Нарингенин–0.0054 (<0.001–0.01)0.15 (0.11–0.33)??Ксеноэстроген
8-пренилнарингенин8-PN4.4???Ксеноэстроген
Кверцетин–<0.001–0.010.002–0.040??Ксеноэстроген
Иприфлавон–<0.01<0.01??Ксеноэстроген
Мироэстрол–0.39???Ксеноэстроген
Дезоксимироэстрол–2.0???Ксеноэстроген
β-ситостерин–<0.001–0.0875<0.001–0.016??Ксеноэстроген
Ресвератрол–<0.001–0.0032???Ксеноэстроген
α-Зеараленол–48 (13–52.5)???Ксеноэстроген
β-Зеараленол–0.6 (0.032–13)???Ксеноэстроген
Зеранолα-Зеараланол48–111???Ксеноэстроген
Талеранолβ-Зеараланол16 (13–17.8)140.80.9Ксеноэстроген
ЗеараленонZEN7.68 (2.04–28)9.45 (2.43–31.5)??Ксеноэстроген
ЗеараланонZAN0.51???Ксеноэстроген
Бисфенол АBPA0.0315 (0.008–1.0)0.135 (0.002–4.23)19535Ксеноэстроген
ЭндосульфанEDS<0.001–<0.01<0.01??Ксеноэстроген
КепонеХлордекон0.0069–0.2???Ксеноэстроген
о, п '-DDT–0.0073–0.4???Ксеноэстроген
п, п '-DDT–0.03???Ксеноэстроген
Метоксихлорп, п '-Диметокси-ДДТ0.01 (<0.001–0.02)0.01–0.13??Ксеноэстроген
HPTEГидроксихлор; п, п '-ОН-ДДТ1.2–1.7???Ксеноэстроген
ТестостеронТ; 4-Андростенолон<0.0001–<0.01<0.002–0.040>5000>5000Андроген
ДигидротестостеронDHT; 5α-Андростанолон0.01 (<0.001–0.05)0.0059–0.17221–>500073–1688Андроген
Нандролон19-нортестостерон; 19-NT0.010.2376553Андроген
ДегидроэпиандростеронDHEA; Прастерон0.038 (<0.001–0.04)0.019–0.07245–1053163–515Андроген
5-АндростендиолA5; Андростендиол6173.60.9Андроген
4-Андростендиол–0.50.62319Андроген
4-АндростендионA4; Андростендион<0.01<0.01>10000>10000Андроген
3α-Андростандиол3α-Адиол0.070.326048Андроген
3β-Андростандиол3β-Адиол3762Андроген
Андростандион5α-Андростандион<0.01<0.01>10000>10000Андроген
Этиохоландион5β-Андростандион<0.01<0.01>10000>10000Андроген
Метилтестостерон17α-метилтестостерон<0.0001???Андроген
Этинил-3α-андростандиол17α-этинил-3α-адиол4.0<0.07??Эстроген
Этинил-3β-андростандиол17α-этинил-3β-адиол505.6??Эстроген
ПрогестеронP4; 4-прегненедион<0.001–0.6<0.001–0.010??Прогестаген
НорэтистеронСЕТЬ; 17α-этинил-19-NT0.085 (0.0015–<0.1)0.1 (0.01–0.3)1521084Прогестаген
Норэтинодрел5 (10) -норэтистерон0.5 (0.3–0.7)<0.1–0.221453Прогестаген
Тиболон7α-метилноретинодрел0.5 (0.45–2.0)0.2–0.076??Прогестаген
Δ4-Тиболон7α-метилноэтистерон0.069–<0.10.027–<0.1??Прогестаген
3α-гидрокситиболон–2.5 (1.06–5.0)0.6–0.8??Прогестаген
3β-гидрокситиболон–1.6 (0.75–1.9)0.070–0.1??Прогестаген
Сноски: а = (1) Связывание сродства значения имеют формат «медиана (диапазон)» (# (# - #)), «диапазон» (# - #) или «значение» (#) в зависимости от доступных значений. Полные наборы значений в пределах диапазонов можно найти в коде Wiki. (2) Аффинность связывания определяли с помощью исследований замещения в различных in vitro системы с маркированный эстрадиол и человек ERα и ERβ белки (кроме значений ERβ из Kuiper et al. (1997), которые представляют собой ERβ крысы). Источники: См. Страницу шаблона.
Относительное сродство эстрогенов к рецепторам стероидных гормонов и белкам крови
ЭстрогенОтносительное сродство связывания (%)
ERARPRGRМИСТЕРSHBGCBG
Эстрадиол1007.92.60.60.138.7–12<0.1
Бензоат эстрадиола?????<0.1–0.16<0.1
Эстрадиола валерат2??????
Estrone11–35<1<1<1<12.7<0.1
Эстрона сульфат22?????
Эстриол10–15<1<1<1<1<0.1<0.1
Equilin40?????0
Альфатрадиол15<1<1<1<1??
Эпиестриол20<1<1<1<1??
Этинилэстрадиол100–1121–315–251–3<10.18<0.1
Местранол1????<0.1<0.1
Метилэстрадиол671–33–251–3<1??
Моксестрол12<0.10.83.2<0.1<0.2<0.1
Диэтилстильбестрол?????<0.1<0.1
Примечания: Ссылка лиганды (100%) были прогестерон для PR, тестостерон для AR, эстрадиол для ER, дексаметазон для GR, альдостерон для МИСТЕР, дигидротестостерон за SHBG, и кортизол за CBG. Источники: См. Шаблон.
Избранные биологические свойства эндогенных эстрогенов у крыс
ЭстрогенER РБА (%)Масса матки (%)УтеротрофияLH уровни (%)SHBG РБА (%)
Контроль–100–100–
Эстрадиол100506 ± 20+++12–19100
Estrone11 ± 8490 ± 22+++?20
Эстриол10 ± 4468 ± 30+++8–183
Эстетрол0.5 ± 0.2?Неактивный?1
17α-эстрадиол4.2 ± 0.8????
2-гидроксиэстрадиол24 ± 7285 ± 8+б31–6128
2-метоксиэстрадиол0.05 ± 0.04101Неактивный?130
4-гидроксиэстрадиол45 ± 12????
4-метоксиэстрадиол1.3 ± 0.2260++?9
4-фторэстрадиола180 ± 43?+++??
2-гидроксиэстрон1.9 ± 0.8130 ± 9Неактивный110–1428
2-метоксиэстрон0.01 ± 0.00103 ± 7Неактивный95–100120
4-гидроксиэстрон11 ± 4351++21–5035
4-метоксиэстрон0.13 ± 0.04338++65–9212
16α-гидроксиэстрон2.8 ± 1.0552 ± 42+++7–24<0.5
2-гидроксиэстриол0.9 ± 0.3302+б??
2-метоксиэстриол0.01 ± 0.00?Неактивный?4
Примечания: Значения представляют собой среднее ± стандартное отклонение или диапазон. ER РБА = Относительная аффинность связывания к рецепторы эстрогена крысы матка цитозоль. Масса матки = процентное изменение влажной массы матки овариэктомия крысам через 72 часа при непрерывном введении 1 мкг / час через подкожно имплантированный осмотические насосы. LH уровни = Лютеинизирующий гормон уровни относительно исходного уровня у овариэктомированных крыс после 24-72 часов непрерывного введения через подкожный имплантат. Сноски: а = Синтетический (т.е. не эндогенный). б = Атипичный утеротрофический эффект, достигающий плато в течение 48 часов (утеротрофия эстрадиола линейно продолжается до 72 часов). Источники: См. Шаблон.

Отличия от других эстрогенов

Эстетрол обладает сильнодействующим эстрогенный эффекты в кость, влагалище, матка (обе миометрий и эндометрий), артерии, и некоторые области мозг словно гипофиз и гипоталамус (с точки зрения прилив облегчение, антигонадотропный эффекты и овуляция торможение).[3][24] Он имеет сопоставимую эффективность с этинилэстрадиолом в отношении костный оборот и приливы и эстрадиола валерат на вагинальная атрофия.[3][7][18] Кроме того, эстетрол оказывает стимулирующее действие на эндометрий и создает риск гиперплазия эндометрия и рак эндометрия похож на другие эстрогены.[3][18] И наоборот, влияние эстетрола на некоторые другие ткани Такие как грудь/молочная железа, печень, сосудистый ткани, и различные области мозга отличаются, со слабоэстрогенными или даже антиэстрогенный эффекты, происходящие в таких тканях.[3][9][7][24] Основываясь на его смешанном воздействии на разные ткани, эстетрол был описан как уникальный «природный» эстроген, демонстрирующий отсутствие специфических эффектов мембранных рецепторов и взаимодействие с ERα, отличное от SERM. [3][11][24]

Эстетрол обладает низким эстрогенным действием на грудь / молочную железу, и при применении в сочетании с эстрадиолом, противодействует эффекты эстрадиола.[3][24] По сравнению с эстрадиолом, эстетрол показывает в 100 раз меньшую эффективность в стимуляции распространение человеческой груди эпителиальные клетки in vitro и клеток молочной железы мыши in vivo.[9] В животные модели, эстетрол проявляет антиэстрогенные эффекты, противодействуя стимулирующим эффектам эстрадиола и предотвращая опухоль развитие в 7,12-диметилбенз (а) антрацен (DMBA) модель опухоли молочной железы.[3][24][25] Таким образом, ожидается, что эстетрол может вызывать минимальное разрастание ткани груди и может быть полезен при лечении рак молочной железы.[3][9]

Эстетрол относительно минимально влияет на печень функция.[9][7] В отличие от эстрадиола и этинилэстрадиола, эстетрол не стимулирует выработку ГСПГ печенью. in vitro.[6] Кроме того, было обнаружено, что он вызывает минимальные изменения в синтез белка в печени у женщин относительно этинилэстрадиола, включая производство глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG), кортикостероид-связывающий глобулин (CBG), ангиотензиноген (AGT), церулоплазмин, холестерин, триглицериды, чувствительный к эстрогену белки коагуляции, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP).[9][3][7] В клиническом исследовании эстетрол в дозе 10 мг / день показал только 15–20% увеличения 20 мкг / день этинилэстрадиола на уровни SHBG и AGT (обе дозы являются дозами пероральных контрацептивов).[26][27] Для сравнения сообщалось, что доза эстрадиола, которая имеет эффективность, аналогичную этинилэстрадиолу с точки зрения ФСГ подавление и облегчение приливов обладает примерно 25% эффективности этинилэстрадиола в отношении увеличения SHBG и примерно 35% эффективности этинилэстрадиола в отношении увеличения AGT.[28] Эстетрол показал лишь незначительное воздействие на кровоостанавливающий биомаркеры, в том числе и на коагуляция и фибринолиз.[7][29] Ожидается, что из-за его минимального влияния на функцию печени эстетрол будет иметь более низкий риск Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), серьезное, но редкое побочное действие всех известных эстрогенов и другие нежелательные побочные эффекты.[3] Кроме того, пероральные эстрогены, такие как этинилэстрадиол, связаны со снижением мышечная масса тела из-за подавления продукции печеночного IGF-1, чего нельзя ожидать от эстетрола.[28][7]

Эстетрол оказывает сильное эстрогенное действие на мозг в плане облегчения приливов, антигонадотропный эффекты и овуляция торможение.[3] Однако исследования на животных, изучающие влияние эстетрола на уровни аллопрегнанолон и β-эндорфин в различных областях мозга показали слабые эстрогенные эффекты при приеме отдельно и антиэстрогенные эффекты в присутствии эстрадиола, предполагая, что эстетрол может иметь эффекты, подобные SERM, в некоторых областях мозга, опосредуя слабые эстрогенные эффекты на уровни аллопрегнанолона и β-эндорфина при введении отдельно или вызывая антиэстрогенные эффекты в присутствии эстрадиола in vivo.[24][30][31] Эстетрол оказывает смешанное действие на сосудистая система по аналогии.[24][32] Было обнаружено, что он оказывает эстрогенное действие на атерома профилактика в артериях (и, следовательно, можно ожидать, что они окажут благотворное влияние на атеросклероз), но обладает антиэстрогенным действием против эстрадиол-индуцированных эндотелиальный синтаза оксида азота активация и ускорение заживления эндотелия.[24][32]

Относительные пероральные потенции эстрогенов
ЭстрогенHFVEUCaФСГLHHDL-CSHBGCBGAGTПечень
Эстрадиол1.01.01.01.01.01.01.01.01.01.0
Estrone???0.30.3?????
Эстриол0.30.30.10.30.30.2???0.67
Эстрона сульфат?0.90.90.8–0.90.90.50.90.5–0.71.4–1.50.56–1.7
Конъюгированные эстрогены1.21.52.01.1–1.31.01.53.0–3.21.3–1.55.01.3–4.5
Эквилин сульфат??1.0??6.07.56.07.5?
Этинилэстрадиол12015040060–150100400500–600500–6003502.9–5.0
Диэтилстильбестрол???2.9–3.4??26–2825–37205.7–7.5
Источники и сноски
Примечания: Значения являются соотношениями, стандартным является эстрадиол (т. Е. 1,0). Сокращения: HF = Клиническое облегчение приливы. VE = Увеличено распространение из вагинальный эпителий. UCa = Уменьшение UCa. ФСГ = Подавление ФСГ уровни. LH = Подавление LH уровни. HDL-C, SHBG, CBG, и AGT = Повышение уровня этих белки печени. Печень = отношение эстрогенных эффектов печени к общим / системным эстрогенным эффектам (приливы /гонадотропины). Источники: См. Шаблон.

Антигонадотропные эффекты

Введение однократных доз эстетрола женщинам в постменопаузе сильно подавлено. секреция из лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), демонстрируя мощный антигонадотропный последствия.[3][5] Уровни ЛГ не подавлялись дозой 0,1 или 1 мг, немного подавлялись дозой 10 мг и были полностью подавлены дозой 100 мг (максимум на 48% через 4 часа после введения).[3][5] Глубокое и устойчивое подавление уровней ФСГ (максимум на 41% через 48 часов после введения дозы), продолжающееся до недели, было обнаружено при дозе эстетрола 100 мг (другие дозы не оценивались).[3][5] Антигонадотропные эффекты эстетрола приводят к ингибированию овуляция и, следовательно, участвуют в его гормональный противозачаточный эффекты у женщин.[3][33][5] Кроме того, антигонадотропные эффекты эстетрола вызывают подавление гонадный половой гормон производство.[8] У здоровых мужчин эстетрол в дозе 40 мг / сут подавлял общее тестостерон уровни на 60% и эстрадиол уровни на 62% при измерении на 28 день после введения.[8] В другом исследовании здоровых мужчин уровни тестостерона подавлялись при терапии эстетролом на 28% при 20 мг / день, на 60% при 40 мг / день и на 76% при 60 мг / день через 4 недели.[34] Подавление уровня тестостерона - основная основа для использования эстетрола при лечении рак простаты.[8][34]

Фармакокинетика

Уровни эстетрола после однократного приема различных доз перорального эстетрола (E4) у женщин в постменопаузе.[3]

Пероральная биодоступность эстетрола у крыс составляла 70% относительно подкожная инъекция.[3] Высокая биодоступность эстетрола при приеме внутрь [35] в отличие от эстрадиол, эстрон, и эстриол (все очень низкие, в диапазоне 5% и ниже), но больше похоже на этинилэстрадиол (38–48%).[5][28] Эстетрол показывает высокую и линейную зависимость доза-реакция в пероральных дозах от 0,1 до 100 мг для человека и показывает низкий межиндивидуальная изменчивость.[3][5] При пероральном приеме эстетрол очень быстро поглощен, с максимальные уровни в крови происходит в течение 15-80 минут.[5][7] Сообщалось, что при дозировке эстетрола 20 мг / день пиковые уровни эстетрола составляют 3490 пг / мл, а минимальные уровни - 2005 пг / мл.[7] Высота Растворимость воды эстетрола делает его оптимальным для прохождения гематоэнцефалический барьер, и можно ожидать, что препарат окажет действие на Центральная нервная система.[3] Соответственно, эстетрол демонстрирует четкие центральные эффекты, такие как облегчение приливы и антигонадотропный эффекты у людей.[18][33][8] С точки зрения связывание с белками плазмы, эстетрол умеренно связан с альбумин, и не привязан к SHBG.[5][6] Это контрастирует с эстрадиолом, который связывается с SHBG с высокой близость, но похож на эстриол и этинилэстрадиол, которые имеют очень низкое сродство к SHBG.[5][3] Из-за отсутствия сродства к SHBG, плазма распределение или доступность эстетрола для тканей-мишеней не ограничивается или не зависит от ГСПГ.[4]

Эстетрол - это метаболизируется медленно и минимально, и не преобразованный в другие эстрогены, такие как эстрадиол, эстрон или эстриол.[3][23][5] Это связано с тем, что эстетрол уже является конечным продуктом фаза I метаболизм эстрогенов у человека.[5] Лекарство сопряженный через глюкуронизация и в меньшей степени через сульфатирование.[3][7] В биологический период полураспада эстетрола составляет около 28 часов, с диапазоном от 18 до 60 часов.[5][7] Период полувыведения эстрадиола и эстриола в крови, составляющий примерно 1-2 часа и 20 минут, соответственно, намного короче, чем у эстетрола, тогда как биологический период полураспада этинилэстрадиола, составляющий примерно 20 часов, больше похож на период полураспада этинилэстрадиола, составляющий примерно 20 часов. эстетрол.[5] Энтерогепатическая рециркуляция может возникать с эстетролом, как и с другими стероидными эстрогенами, хотя также сообщалось, что эстетрол не попадает в энтерогепатическое кровообращение.[5][22] Эстетрол - это выделенный в основном или полностью в моча, практически полностью в виде конъюгирует (неконъюгированные 0,2–0,7%).[7][3] В одном исследовании в среднем 79,7% (диапазон 61,1–99,0%) было извлечено из мочи; в основном это был глюкуронид эстетрола (в среднем 60,7%, диапазон 47,6–77,2%) и, в меньшей степени, сульфат эстетрола (в среднем 17,6%, диапазон 13,2–22,1%).[7]

Химия

Смотрите также: Список эстрогенов § производные эстриола
Структуры основных эндогенных эстрогенов
Химическая структура основных эндогенных эстрогенов
Estrone (E1)
Эстетрол (E4)
Изображение выше содержит интерактивные ссылки
Обратите внимание гидроксил (-ОЙ) группы: эстрон (E1) имеет один, эстрадиол (E2) имеет два, эстриол (E3) имеет три и эстетрол (E4) имеет четыре.

Эстетрол, также известный как 15α-гидроксиэстриол или эстра-1,3,5 (10) -триен-3,15α, 16α, 17β-тетрол, представляет собой встречающиеся в природе эстран стероидный препарат и производная из эстрин (эстра-1,3,5 (10) -триен).[3][4] В нем четыре гидроксильные группы, что является основанием для его сокращения E4.[3][4] Для сравнения, эстриол (E3) имеет три гидроксильные группы, эстрадиол (E2) имеет две гидроксильные группы, и эстрон (E1) имеет одну гидроксильную группу и одну кетон.[3]

Синтез

Химический синтез эстетрола.[36]

История

Эстетрол был открыт в 1965 году Эгоном Дицфалуси и его коллегами из Каролинского института в Стокгольме, Швеция, путем изоляции от моча беременных.[3][12] Базовые исследования эстетрола проводились с 1965 по 1984 год.[3][4] Было установлено, что эстетрол синтезируется исключительно в печени плода человека. В 1984 году эстетрол считался слабым эстрогеном, что ограничивало его интерес, и дальнейшие исследования были практически прекращены.[3][4] Впоследствии, в 2001 году, Pantarhei Bioscience возобновила исследования эстетрола с использованием самых современных технологий, с единственной аргументацией, что эстетрол должен иметь некоторую биологическую роль или важную функцию, поскольку он не будет продуцироваться в таких больших количествах в организме плода. иначе.[3] К 2008 году эстетрол представлял большой интерес для потенциального клинического использования, и его разработка продолжалась.[3][4] По состоянию на 2020 год завершена фаза III клинической разработки (в комбинации с дроспиреноном) гормональной контрацепции.[37][38] и он находится на средней или поздней стадии клинической разработки по множеству других показаний.[1][2] Первоначально он был разработан компаниями Pantarhei Bioscience и Estetra SA (впоследствии переименованным в Estetra SPRL), а в настоящее время разрабатывается Mithra Pharmaceuticals.[1][2]

Общество и культура

Родовые имена

Эстетрол это родовое имя препарата и его ГОСТИНИЦА.[39]

Фирменные наименования

Эстетрол имеет предварительные торговые марки Donesta в виде препарата для одного лекарства и Estelle в сочетании с дроспиренон.[1][2]

Доступность

Эстетрол все еще в клинические испытания и еще не продается ни в одной стране.[1][2]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j «Эстетрол - Митра Фармасьютикалс - AdisInsight».
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j «Дроспиренон / эстетрол - Mithra Pharmaceuticals - AdisInsight».
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай эй ак аль являюсь ан ао ap водный ар в качестве в au средний ау топор ай az ба bb до н.э bd быть парень bg бх би Ъ bk Коелинг Беннинк Х. Дж., Холинка С. Ф., Дицфалусы Е. (2008). «Обзор Estetrol: профиль и возможности клинического применения». Климактерический. 11 Дополнение 1: 47–58. Дои:10.1080/13697130802073425. PMID 18464023. S2CID 24003341.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Visser M, Coelingh Bennink HJ (март 2009 г.). «Клиническое применение эстетрола» (PDF). J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 114 (1–2): 85–9. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2008.12.013. PMID 19167495. S2CID 32081001.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z Виссер М., Холинка С.Ф., Колинг Беннинк Х. Дж. (2008). «Первое воздействие экзогенного однократного перорального эстетрола на человека у женщин в раннем постменопаузе». Климактерический. 11 Дополнение 1: 31–40. Дои:10.1080/13697130802056511. PMID 18464021. S2CID 23568599.
  6. ^ а б c Хаммонд Г.Л., Хогевин К.Н., Виссер М., Коллинг Беннинк Х.Д. (2008). «Эстетрол не связывает глобулин, связывающий половые гормоны, и не увеличивает его выработку клетками HepG2 человека». Климактерический. 11 Дополнение 1: 41–6. Дои:10.1080/13697130701851814. PMID 18464022. S2CID 22715507.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р Мавет М., Майярд С., Клиппинг С., Циммерман Ю., Фойдарт Дж. М., Колинг Беннинк Х. Дж. (2015). «Уникальное воздействие эстетрола в составе комбинированных пероральных контрацептивов на функцию печени, липидный обмен, костные и эндокринные параметры роста». Eur J Contracept Reprod Health Care. 20 (6): 463–75. Дои:10.3109/13625187.2015.1068934 (неактивно 10.11.2020). ЧВК 4699469. PMID 26212489.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2020 г. (связь)
  8. ^ а б c d е ж Dutman, E .; Zimmerman, Y .; Колинг-Беннинк, Х. (2017). «Эффекты эстетрола эстрогена человеческого плода (E4) у здоровых мужчин для оценки его потенциального использования для лечения рака простаты». Европейские добавки для урологии. 16 (3): e362 – e364. Дои:10.1016 / S1569-9056 (17) 30276-2. ISSN 1569-9056.
  9. ^ а б c d е ж Жерар С., Блахер С., Коммунал Л., Куртин А., Цкитишвили Е., Местдагт М., Мунау С., Ноэль А., Гомпель А., Пекё С., Фойдар Дж. М. (январь 2015 г.). «Эстетрол - слабый эстроген, противодействующий эстрадиол-зависимой пролиферации молочных желез». J. Эндокринол. 224 (1): 85–95. Дои:10.1530 / JOE-14-0549. PMID 25359896.
  10. ^ Абот, Энн; Фонтейн, Корали; Бускато, Мелисса; Солинхак, Ромен; Флурио, Жиль; Фабр, Орели; Другард, Энн; Раджан, Шьямала; Лайне, Мюриэль; Милон, Ален; Мюллер, Изабель (2014). «Маточное и сосудистое действие эстетрола очерчивает характерный профиль модуляции рецептора эстрогена α, разобщающей ядерной и мембранной активации». EMBO Молекулярная медицина. 6 (10): 1328–1346. Дои:10.15252 / emmm.201404112. ISSN 1757-4676. ЧВК 4287935. PMID 25214462.
  11. ^ а б Foidart, JM; и другие. (2019). «30-е Ежегодное собрание Североамериканского общества менопаузы 25–28 сентября 2019 г., Чикаго, Иллинойс». Менопауза. 26 (12): 1445–1481. DOI: 10.1097 / GME.0000000000001456. ISSN 1530-0374
  12. ^ а б Хаген А.А., Барр М., Дицфалуси Э. (июнь 1965 г.). «Метаболизм 17-бета-эстрадиол-4-14-C в раннем младенчестве». Акта Эндокринол. 49 (2): 207–20. Дои:10.1530 / acta.0.0490207. PMID 14303250.
  13. ^ а б "Новости". Митра. Получено 2020-11-10.
  14. ^ Рапкин А.Дж., Винер С.А. (май 2007 г.). «Дроспиренон: новый прогестин». Эксперт Opin Pharmacother. 8 (7): 989–99. Дои:10.1517/14656566.8.7.989. PMID 17472544. S2CID 6954183.
  15. ^ Элкерс В. (март 2004 г.). «Дроспиренон, прогестаген с антиминералокортикоидными свойствами: краткий обзор». Мол. Клетка. Эндокринол. 217 (1–2): 255–61. Дои:10.1016 / j.mce.2003.10.030. PMID 15134826. S2CID 19936032.
  16. ^ а б Эстетра. (2020) Эстетрол для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе (исследование E4Comfort I). Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04209543. Извлекаются из: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04209543
  17. ^ а б Эстетра. (2019) Эстетрол для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе (E4Comfort). Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04090957. Извлекаются из: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04090957?term=NCT04090957&draw=2&rank=1
  18. ^ а б c d е ж грамм час Колинг Беннинк Х. Дж., Верховен С., Циммерман Ю., Виссер М., Фойдарт Дж. М., Гемцелл-Даниэльссон К. (сентябрь 2016 г.). «Клинические эффекты эстетрола эстрогена плода в исследовании многократного повышения дозы у женщин в постменопаузе». Maturitas. 91: 93–100. Дои:10.1016 / j.maturitas.2016.06.017. PMID 27451327.
  19. ^ Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 989–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  20. ^ Нат А., Ситрук-Вэр Р. (июнь 2009 г.). «Фармакология и клиническое применение селективных модуляторов рецепторов эстрогена». Климактерический. 12 (3): 188–205. Дои:10.1080/13697130802657896. PMID 19387883. S2CID 25111733.
  21. ^ а б Коелинг Беннинк Ф., Холинка С.Ф., Виссер М., Коллинг Беннинк Х.Д. (2008). «Уровни эстетрола у матери и плода во время беременности». Климактерический. 11 Дополнение 1: 69–72. Дои:10.1080/13697130802056321. PMID 18464026. S2CID 20399632.
  22. ^ а б Holinka CF, Diczfalusy E, Coelingh Bennink HJ (май 2008 г.). «Эстетрол: уникальный стероид при беременности у человека». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 110 (1–2): 138–43. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2008.03.027. PMID 18462934. S2CID 28007341.
  23. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Виссер М., Фойдарт Дж. М., Колинг Беннинк Х. Дж. (2008). «Эффекты эстетрола in vitro на связывание рецепторов, мишени для лекарств и метаболизм клеток печени человека». Климактерический. 11 Дополнение 1: 64–8. Дои:10.1080/13697130802050340. PMID 18464025. S2CID 11027782.
  24. ^ а б c d е ж грамм час Жерар С., Местдагт М., Цкитишвили Е., Коммунал Л., Гомпель А., Сильва Е., Арнал Дж. Ф., Ленфант Ф., Ноэль А., Фойдар Дж. М., Пекё С. (июль 2015 г.). «Комбинированные эстрогенные и антиэстрогенные свойства эстетрола при раке груди могут обеспечить безопасное терапевтическое окно для лечения симптомов менопаузы». Oncotarget. 6 (19): 17621–36. Дои:10.18632 / oncotarget.4184. ЧВК 4627333. PMID 26056044.
  25. ^ Visser M, Kloosterboer HJ, Bennink HJ (апрель 2012 г.). «Эстетрол предотвращает и подавляет опухоли молочной железы, вызванные DMBA, на модели крыс». Horm Mol Biol Clin Исследование. 9 (1): 95–103. Дои:10.1515 / hmbci-2012-0015. PMID 25961355. S2CID 35660932.
  26. ^ Фаррис М., Бастианелли С., Розато Е., Бросенс ​​I, Бенаджиано Дж. (Октябрь 2017 г.). «Фармакодинамика комбинированных эстроген-прогестиновых оральных контрацептивов: 2. Влияние на гемостаз». Эксперт Рев Клин Фармакол. 10 (10): 1129–1144. Дои:10.1080/17512433.2017.1356718. PMID 28712325. S2CID 205931204.
  27. ^ Kluft C, Zimmerman Y, Mawet M, Klipping C, Duijkers IJ, Neuteboom J, Foidart JM, Bennink HC (февраль 2017 г.). «Снижение гемостатических эффектов при использовании пероральных контрацептивов на основе дроспиренона, содержащих эстетрол, по сравнению с этинилэстрадиолом». Контрацепция. 95 (2): 140–147. Дои:10.1016 / j.contraception.2016.08.018. PMID 27593335.
  28. ^ а б c Kuhl H (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние разных путей введения» (PDF). Климактерический. 8 Дополнение 1: 3–63. Дои:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. S2CID 24616324.
  29. ^ Дуксфилс, Джонатан; Клиппинг, Кристина; Дуйкерс, Ингрид; Кинет, Вирджиния; Мавет, Мари; Майяр, Кэтрин; Йост, Мод; Розинг, Ян; Фойдар, Жан-Мишель (2020). «Оценка влияния нового перорального контрацептива, содержащего эстетрол и дроспиренон, на параметры гемостаза». Контрацепция: S0010782420303383. Дои:10.1016 / j.contraception.2020.08.015. PMID 32956694.
  30. ^ Плукино Н., Санторо А.Н., Казароса Э., Джаннини А., Дженаццани А., Руссо М., Руссо Н., Петинья П., Дженаццани А.Р. (сентябрь 2014 г.). «Влияние введения эстетрола на аллопрегнанолон в мозге и сыворотке у интактных и овариэктомированных крыс». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 143: 285–90. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2014.04.011. PMID 24787659. S2CID 21359519.
  31. ^ Плучино Н., Дракопулос П., Казароса Е., Фрески Л., Петинья П., Ярон М., Генаццани А.Р. (март 2015 г.). «Влияние эстетрола на уровень бета-эндорфина у самок крыс». Стероиды. 95: 104–10. Дои:10.1016 / j.steroids.2015.01.003. PMID 25595451. S2CID 32178988.
  32. ^ а б Abot A, Fontaine C, Buscato M, Solinhac R, Flouriot G, Fabre A, Drougard A, Rajan S, Laine M, Milon A, Muller I, Henrion D, Adlanmerini M, Valéra MC, Gompel A, Gerard C, Péqueux C , Mestdagt M, Raymond-Letron I, Knauf C, Ferriere F, Valet P, Gourdy P, Katzenellenbogen BS, Katzenellenbogen JA, Lenfant F, Greene GL, Foidart JM, Arnal JF (октябрь 2014 г.). «Маточное и сосудистое действие эстетрола очерчивает характерный профиль модуляции рецептора эстрогена α, разобщающей ядерной и мембранной активации». ЭМБО Мол Мед. 6 (10): 1328–46. Дои:10.15252 / emmm.201404112. ЧВК 4287935. PMID 25214462.
  33. ^ а б Duijkers IJ, Klipping C, Zimmerman Y, Appels N, Jost M, Maillard C, Mawet M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2015). «Подавление овуляции введением эстетрола в комбинации с дроспиреноном или левоноргестрелом: результаты пилотного исследования фазы II по поиску доз». Eur J Contracept Reprod Health Care. 20 (6): 476–89. Дои:10.3109/13625187.2015.1074675 (неактивно 10.11.2020). ЧВК 4673580. PMID 26394847.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2020 г. (связь)
  34. ^ а б Коелинг Беннинк Х. Дж., Циммерман Й., Верхувен С., Датман А. Э., Менсинга Т., Клуфт С., Райзман Й., Дебрюн FM (июнь 2018 г.). "Исследование повышения дозы эстрогенового эстрогена плода у здоровых мужчин". J. Clin. Эндокринол. Метаб. 103 (9): 3239–3249. Дои:10.1210 / jc.2018-00147. PMID 29931320.
  35. ^ Visser, M .; Holinka, C. F .; Колинг Беннинк, Х. Дж. Т. (2008). «Первое воздействие экзогенного однократного перорального эстетрола на человека у женщин в раннем постменопаузе». Климактерический. 11 (sup1): 31–40. Дои:10.1080/13697130802056511. ISSN 1369-7137. PMID 18464021. S2CID 23568599.
  36. ^ Warmerdam EG, Visser M, Coelingh Bennink HJ, Groen M (2008). «Новый путь синтеза эстетрола». Климактерический. 11 Дополнение 1: 59–63. Дои:10.1080/13697130802054078. PMID 18464024. S2CID 42017011.
  37. ^ Эстетра. (2020) E4 FREEDOM (Ответ женщин относительно эффективности и безопасности эстетрола / дроспиренона в качестве орального контрацептива в многоцентровом исследовании) - Исследование США / Канады. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02817841. Извлекаются из: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02817841
  38. ^ Эстетра. (2019) E4 FREEDOM (Ответ женщин относительно эффективности и безопасности эстетрола / дроспиренона в качестве перорального контрацептива в многоцентровом исследовании) - Исследование ЕС / России. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02817828. Извлекаются из: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02817828
  39. ^ http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s23133en/s23133en.pdf

дальнейшее чтение

  • Сакамото Х., Отани К., Сато К. (март 1995 г.). «[Эстетрол (E4)]». Ниппон Риншо (на японском языке). 53 Su Pt 2: 566–8. PMID 8753305.
  • Holinka CF, Diczfalusy E, Coelingh Bennink HJ (май 2008 г.). «Эстетрол: уникальный стероид при беременности у человека». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 110 (1–2): 138–43. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2008.03.027. PMID 18462934. S2CID 28007341.
  • Коелинг Беннинк Х. Дж., Холинка С. Ф., Дицфалусы Е. (2008). «Обзор Estetrol: профиль и возможности клинического применения». Климактерический. 11 Дополнение 1: 47–58. Дои:10.1080/13697130802073425. PMID 18464023. S2CID 24003341.
  • Warmerdam EG, Visser M, Coelingh Bennink HJ, Groen M (2008). «Новый путь синтеза эстетрола». Климактерический. 11 Дополнение 1: 59–63. Дои:10.1080/13697130802054078. PMID 18464024. S2CID 42017011.
  • Виссер М., Фойдарт Дж. М., Колинг Беннинк Х. Дж. (2008). «Эффекты эстетрола in vitro на связывание рецепторов, мишени для лекарств и метаболизм клеток печени человека». Климактерический. 11 Дополнение 1: 64–8. Дои:10.1080/13697130802050340. PMID 18464025. S2CID 11027782.
  • Коелинг Беннинк Ф., Холинка С.Ф., Виссер М., Коллинг Беннинк Х.Д. (2008). «Уровни эстетрола у матери и плода во время беременности». Климактерический. 11 Дополнение 1: 69–72. Дои:10.1080/13697130802056321. PMID 18464026. S2CID 20399632.
  • Виссер М., Колинг Беннинк Х. Дж. (Март 2009 г.). «Клиническое применение эстетрола» (PDF). J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 114 (1–2): 85–9. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2008.12.013. PMID 19167495. S2CID 32081001.
  • Krøll J (апрель 2014 г.). «Эстетрол, молекулярные шапероны и эпигенетика долголетия и устойчивости к раку». Омоложение Res. 17 (2): 157–8. Дои:10.1089 / rej.2013.1483. PMID 23992378.

внешняя ссылка