WikiDer > Генная терапия

Gene therapy

Генная терапия с использованием аденовирус вектор. В некоторых случаях аденовирус вставляет новый ген в клетку. Если лечение будет успешным, новый ген сделает функциональный белок лечить болезнь.
Часть серия на
Генная инженерия
Генная инженерия logo.png
 
Генетически модифицированные организмы
История и регулирование
Процесс
Приложения
Споры

Генная терапия (также называемый передача гена человека) это медицинский область, которая фокусируется на использовании терапевтической доставки нуклеиновые кислоты в клетки пациента как препарат, средство, медикамент лечить болезнь.[1][2] Первая попытка модификации человека ДНК был исполнен в 1980 г. Мартин Клайн, но первая успешная передача ядерного гена человеку, одобренная Национальные институты здоровья, был исполнен в мае 1989 года.[3] Первое терапевтическое использование переноса генов, а также первое прямое введение ДНК человека в ядерный геном было выполнено Френч Андерсон в испытании, начавшемся в сентябре 1990 года. Считается, что с его помощью можно вылечить многие генетические нарушения или вылечить их со временем.

С 1989 г. по декабрь 2018 г. было проведено более 2900 клинических испытаний, более половины из которых фаза I.[4] По состоянию на 2017 год Spark Therapeutics ' Luxturna (Слепота, вызванная мутацией RPE65) и Novartis ' Кимрия (Химерные антигенные рецепторы Т-клетки терапия) - первые одобренные FDA генные терапии, которые вышли на рынок. С тех пор такие препараты, как Novartis ' Золгенсма и Альниламс Патисиран также получили одобрение FDA в дополнение к препаратам для генной терапии других компаний. Большинство из этих подходов используют аденоассоциированные вирусы (AAV) и лентивирусы для выполнения вставки генов, in vivo и ex vivo, соответственно. ASO / миРНК подходы, такие как те, которые проводятся Альнилам и Ionis Pharmaceuticals требуют невирусных систем доставки и используют альтернативные механизмы доставки в клетки печени посредством GalNAc транспортеры.

Концепция генной терапии заключается в устранении генетической проблемы в ее источнике. Если, например, при наследственном заболевании (обычно рецессивном) мутация в определенном гене приводит к выработке дисфункционального белка, можно использовать генную терапию для доставки копии этого гена, не содержащей вредной мутации, и тем самым производит функциональный белок. Эта стратегия называется генной заместительной терапией и применяется для лечения наследственных заболеваний сетчатки.[5][6]

Хотя концепция генной заместительной терапии в основном подходит для рецессивных заболеваний, были предложены новые стратегии, которые также способны лечить состояния с доминантным типом наследования.

  • Вступление к Редактирование генов CRISPR открыл новые возможности для его применения и использования в генной терапии, поскольку вместо чистой замены гена он позволяет исправить конкретный генетический дефект.[7] Решения медицинских препятствий, таких как искоренение латентного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) резервуаров и коррекция мутации, вызывающей серповидно-клеточную анемию, могут стать доступными в качестве терапевтического варианта в ближайшие пару лет.[8][9][10]
  • Протезная генная терапия направлена ​​на то, чтобы позволить клеткам организма взять на себя функции, которые они физиологически не выполняют. Одним из примеров является так называемая генная терапия восстановления зрения, которая направлена ​​на восстановление зрения у пациентов, страдающих терминальными заболеваниями сетчатки.[11][12] При терминальной стадии заболеваний сетчатки фоторецепторы, как первичные светочувствительные клетки сетчатки, необратимо теряются. С помощью протезной генной терапии светочувствительные белки доставляются в оставшиеся клетки сетчатки, чтобы сделать их светочувствительными и тем самым дать им возможность передавать визуальную информацию в мозг. Пока продолжаются первые клинические испытания (NCT02556736, NCT03326336 на Clinicaltrials.gov), до сих пор ведутся споры о том, какой светочувствительный белок должен доставляться в какие клетки.[13]

Не все медицинские процедуры, которые изменяют генетический состав пациента, можно считать генной терапией. Трансплантация костного мозга и трансплантация органов в целом было обнаружено, что пациенты вводят чужеродную ДНК.[14] Генная терапия определяется точностью процедуры и намерением получить прямой терапевтический эффект.

Фон

Генная терапия была концептуализирована в 1972 году авторами, которые призвали с осторожностью начинать исследования генотерапии человека.

Первая, безуспешная попытка генной терапии (как и первый случай медицинской передачи чужеродных генов человеку, не считая трансплантация органов) был исполнен Мартин Клайн 10 июля 1980 г.[15][16] Клайн утверждал, что один из генов у его пациентов был активен шесть месяцев спустя, хотя он никогда не публиковал эти данные и не проверял их.[17] и даже если он прав, маловероятно, что это дало какой-либо значительный положительный эффект при лечении бета-талассемия.[требуется медицинская цитата]

После обширных исследований на животных в течение 1980-х годов и испытания мечения бактериальных генов на людях в 1989 году первая генная терапия, получившая широкое признание как успешная, была продемонстрирована в испытании, начавшемся 14 сентября 1990 года, когда Аши Де Сильва лечился от ADA-SCID.[18]

Первое соматическое лечение, которое привело к необратимым генетическим изменениям, было начато в 1993 году. Целью было вылечить злокачественные опухоли головного мозга с помощью рекомбинантной ДНК для передачи гена, делающего опухолевые клетки чувствительными к лекарству, которое, в свою очередь, заставляло опухолевые клетки погибать.[19]

Полимеры либо переведено в белки, мешать цели экспрессия гена, или, возможно, правильно генетические мутации. Наиболее распространенная форма использует ДНК кодирует функциональную, терапевтическую ген заменить мутировавший ген. Молекула полимера упакована в "вектор", который несет молекулу внутри клетки.[требуется медицинская цитата]

Ранние клинические неудачи привели к отказу от генной терапии. Клинические успехи с 2006 г. вновь привлекли внимание исследователей, хотя по состоянию на 2014 г., это все еще была экспериментальная техника.[20] К ним относятся лечение заболевания сетчатки Врожденный амавроз Лебера[5][21][22][23] и хориоидеремия,[24] Х-сцепленный ТКИД,[25] ADA-SCID,[26][27] адренолейкодистрофия,[28] хронический лимфолейкоз (CLL),[29] острый лимфолейкоз (ВСЕ),[30] множественная миелома,[31] гемофилия,[27] и болезнь Паркинсона.[32] В период с 2013 по апрель 2014 года американские компании инвестировали в эту область более 600 миллионов долларов.[33]

Первая коммерческая генная терапия, Гендицина, был одобрен в Китае в 2003 году для лечения некоторых видов рака.[34] В 2011 Неоваскулген зарегистрирован в России как первый в своем классе генный препарат для лечения заболевание периферических артерий, включая критическая ишемия конечностей.[35]В 2012 Глибера, лечение редкого наследственное заболевание, дефицит липопротеинлипазы стал первым препаратом, одобренным для клинического использования в Европе или США после его одобрения Европейская комиссия.[20][36]

После первых успехов в генная инженерия бактерий, клеток и мелких животных, ученые начали думать о том, как применить это в медицине. Были рассмотрены два основных подхода - замена или нарушение дефектных генов.[37] Ученые сосредоточились на заболеваниях, вызванных дефектами одного гена, такими как кистозный фиброз, гемофилия, мышечная дистрофия, талассемия, и серповидноклеточная анемия. Глибера лечит одно такое заболевание, вызванное дефектом в липопротеин липаза.[36]

ДНК должны вводиться, достигать поврежденных клеток, проникать в клетку и либо экспрессировать, либо разрушать белок.[38] Были изучены различные методы доставки. Первоначальный подход включал ДНК в инженерный вирус доставить ДНК в хромосома.[39][40] Голая ДНК подходы также были изучены, особенно в контексте вакцина разработка.[41]

Обычно усилия сосредоточены на введении гена, который вызывает экспрессию необходимого белка. В последнее время возросло понимание нуклеаза функция привела к более прямому редактированию ДНК с использованием таких методов, как нуклеазы цинковых пальцев и CRISPR. Вектор включает гены в хромосомы. Затем экспрессированные нуклеазы нокаутируют и заменяют гены в хромосоме. По состоянию на 2014 г. Эти подходы включают удаление клеток у пациентов, редактирование хромосом и возвращение трансформированных клеток пациентам.[42]

Редактирование генов это потенциальный подход к изменению генома человека для лечения генетических заболеваний,[7] вирусные заболевания,[43] и рак.[44][45] По состоянию на 2020 год эти подходы изучаются в клинических испытаниях.[46][47]

Дуплекс crRNA и tracrRNA действует как направляющая РНК для введения специфически расположенной модификации гена, основанной на 5 ’РНК выше crРНК. Cas9 связывает tracrRNA и нуждается в ДНК-связывающей последовательности (5’NGG3 ’), которая называется мотивом, примыкающим к протоспейсеру (PAM). После связывания Cas9 вводит двухцепочечный разрыв ДНК, за которым затем следует модификация гена посредством гомологичной рекомбинации (HDR) или негомологичного соединения концов (NHEJ).

Типы клеток

Генную терапию можно разделить на два типа:

Соматический

В Соматическая клетка генная терапия (SCGT), терапевтические гены переносятся в любую клетку, кроме гамета, половая клетка, гаметоцит, или недифференцированный стволовая клетка. Любые такие модификации влияют только на отдельного пациента и не передаются по наследству. потомство. Соматическая генная терапия представляет собой основные фундаментальные и клинические исследования, в которых терапевтическая ДНК (либо интегрированная в геном или как внешний эписома или же плазмида) используется для лечения болезней.[48]

Более 600 клинические испытания с использованием SCGT ведутся[когда?] в США. Большинство из них сосредоточены на тяжелых генетических нарушениях, включая иммунодефициты, гемофилия, талассемия, и кистозный фиброз. Такие единичные генные расстройства являются хорошими кандидатами для терапии соматическими клетками. Полная коррекция генетического нарушения или замена нескольких генов пока невозможны. Лишь некоторые испытания находятся на продвинутой стадии.[49] [нуждается в обновлении]

Зародышевый

В зародышевый генная терапия (GGT), стволовые клетки (сперма или же яйцеклетки) модифицируются введением в их геномы функциональных генов. Изменение зародышевой клетки приводит к тому, что все клетки организма содержат модифицированный ген. Таким образом, изменение наследственный и переданы последующим поколениям. Австралия, Канада, Германия, Израиль, Швейцария и Нидерланды.[50] запретить применение GGT у людей по техническим и этическим причинам, включая недостаточные знания о возможных рисках для будущих поколений[50] и более высокие риски по сравнению с SCGT.[51] В США нет федерального контроля, конкретно касающегося генетической модификации человека (помимо правил FDA для терапии в целом).[50][52][53][54]

Векторы

Основная статья: Векторы в генной терапии

Доставка ДНК в клетки может осуществляться несколькими способами. методы. Два основных класса: рекомбинантные вирусы (иногда называемые биологическими наночастицами или вирусными векторами) и голая ДНК или комплексы ДНК (невирусные методы).[требуется медицинская цитата]

Вирусы

Основная статья: Вирусный вектор

Чтобы копировать, вирусы вводят свой генетический материал в клетку-хозяин, обманывая клеточный аппарат хозяина, заставляя его использовать его в качестве чертежей для вирусных белков. Ретровирусы пойти еще дальше, скопировав свой генетический материал в геном клетки-хозяина. Ученые используют это, заменяя генетический материал вируса терапевтической ДНК. (Термин «ДНК» может быть чрезмерным упрощением, поскольку некоторые вирусы содержат РНК, и генная терапия также может принимать эту форму.) Для генной терапии человека использовался ряд вирусов, в том числе ретровирусы, аденовирусы, простой герпес, вакцина, и аденоассоциированный вирус.[4] Подобно генетическому материалу (ДНК или РНК) в вирусах, терапевтическая ДНК может быть разработана просто как временный образец, который разрушается естественным путем или (по крайней мере теоретически) для проникновения в геном хозяина, становясь постоянной частью ДНК хозяина в инфицированном клетки.

Невирусный

Невирусные методы обладают определенными преимуществами перед вирусными методами, такими как крупномасштабное производство и низкий уровень хозяина. иммуногенность. Однако невирусные методы изначально давали более низкие уровни трансфекция и экспрессия гена, и, следовательно, более низкая терапевтическая эффективность. Новые технологии обещают решить эти проблемы с появлением усиленного нацеливания на клетки и контроля субклеточного трафика.

Методы невирусной генной терапии включают инъекцию голой ДНК, электропорация, то генная пушка, сонопорация, магнитофекция, использование олигонуклеотиды, липоплексы, дендримеры и неорганические наночастицы.

Более современные подходы, например, применяемые такими компаниями, как Лигандал, предлагают возможность создания технологий нацеливания на клетки для различных методов генной терапии, включая РНК, ДНК и инструменты редактирования генов, такие как CRISPR. Другие компании, такие как Земляничное дерево Biopharma и Arcturus Therapeutics, предлагают невирусные, неклеточные подходы, которые в основном проявляют трофику печени. В последние годы такие стартапы, как Sixfold Bio, GenEdit, и Spotlight Therapeutics начали решать проблему доставки невирусных генов. Невирусные методы предлагают возможность повторного дозирования и большую адаптацию генетических полезных нагрузок, которые в будущем с большей вероятностью возьмут на себя системы доставки на основе вирусов.

Такие компании как Editas Medicine, Intellia Therapeutics, CRISPR Therapeutics, Casebia, Cellectis, Прецизионные биологические науки, биография синей птицы, и Сангамо разработали методы редактирования невирусных генов, однако часто все еще используют вирусы для доставки материала для вставки генов после геномного расщепления под управляемым нуклеазы. Эти компании сосредоточены на редактировании генов, но по-прежнему сталкиваются с серьезными проблемами.

BioNTech, Moderna Therapeutics и CureVac сосредоточиться на доставке мРНК полезные нагрузки, которые обязательно не являются вирусными проблемами доставки.

Альнилам, Dicerna Pharmaceuticals, и Ionis Pharmaceuticals сосредоточиться на доставке миРНК (антисмысловые олигонуклеотиды) для подавления генов, что также требует невирусных систем доставки.

В академическом контексте ряд лабораторий работают над поставкой ПЭГилированный частицы, которые образуют короны сывороточного протеина и в основном демонстрируют опосредованное рецептором ЛПНП поглощение клетками in vivo.[55]

Препятствия

Некоторые из нерешенных проблем включают:

  • Кратковременный характер - прежде чем генная терапия сможет стать постоянным лекарством от состояния, терапевтическая ДНК, введенная в клетки-мишени, должна оставаться функциональной, а клетки, содержащие терапевтическую ДНК, должны быть стабильными. Проблемы с интеграцией терапевтической ДНК в геном а быстро делящаяся природа многих клеток препятствует достижению долгосрочных преимуществ. Пациентам требуется несколько процедур.
  • Иммунный ответ - каждый раз, когда инородный объект попадает в ткани человека, иммунная система стимулируется атаковать захватчика. Возможна стимуляция иммунной системы, снижающая эффективность генной терапии. В иммунная системаУсиленный ответ на вирусы, который он наблюдал раньше, снижает эффективность повторного лечения.
  • Проблемы с вирусными векторами. Вирусные векторы несут в себе риски токсичности, воспалительных реакций и проблем с контролем генов и их нацеливанием.
  • Мультигенные расстройства - некоторые часто встречающиеся расстройства, такие как сердечное заболевание, высокое кровяное давление, Болезнь Альцгеймера, артрит, и сахарный диабет, подвержены изменениям во множестве генов, что усложняет генную терапию.
  • Некоторые методы лечения могут нарушить Барьер Вейсмана (между сомой и зародышевой линией) защита семенников, потенциально модифицирующая зародышевую линию, нарушение правил в странах, которые запрещают последнюю практику.[56]
  • Вставной мутагенез - Если ДНК интегрирована в чувствительное место в геноме, например, в ген-супрессор опухоли, терапия может вызвать опухоль. Это произошло в клинических испытаниях для Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит (X-SCID) пациенты, у которых кроветворный стволовые клетки трансдуцировали корректирующим трансгеном с использованием ретровирус, и это привело к развитию Лейкоз Т-клеток у 3 из 20 пациентов.[57][58] Одним из возможных решений является добавление функционального гена-супрессора опухоли к ДНК, которую необходимо интегрировать. Это может быть проблематично, поскольку чем длиннее ДНК, тем труднее интегрироваться в геномы клетки.[59] CRISPR Технология позволяет исследователям производить гораздо более точные изменения генома в точных местах.[60]
  • Расходы - Алипоген типарвовец или Glybera, например, стоимостью 1,6 миллиона долларов на пациента, в 2013 году был признан самым дорогим лекарством в мире.[61][62]

Летальные исходы

В ходе испытаний генной терапии было зарегистрировано три случая смерти пациентов, что поставило эту область под пристальное внимание. Первый был Джесси Гелсингер, который умер в 1999 году из-за реакции иммунного отторжения.[63][64] Один пациент с X-SCID умер от лейкемии в 2003 году.[18] В 2007 г. ревматоидный артрит пациент умер от инфекции; последующее расследование пришло к выводу, что смерть не была связана с генной терапией.[65]

История

1970-е годы и ранее

В 1972 году Фридман и Роблин написали статью в Наука под названием "Генная терапия генетических заболеваний человека?"[66] Роджерс (1970) был процитирован за предложение, что экзогенная хорошая ДНК использоваться для замены дефектной ДНК у тех, кто страдает генетическими дефектами.[67]

1980-е

В 1984 году была разработана ретровирусная векторная система, которая могла эффективно вставлять чужеродные гены в хромосомы млекопитающих.[68]

1990-е годы

Первое утвержденное клиническое исследование генной терапии в США состоялось 14 сентября 1990 г. Национальные институты здоровья (NIH), под руководством Уильям Френч Андерсон.[69] Четырехлетняя Ашанти ДеСильва прошла курс лечения от генетического дефекта, в результате которого у нее остался ADA-SCID, серьезный дефицит иммунной системы. Дефектный ген клеток крови пациента заменен функциональным вариантом. Иммунная система Ашанти была частично восстановлена ​​терапией. Производство отсутствующего фермента было временно стимулировано, но новые клетки с функциональными генами не были созданы. Она вела нормальный образ жизни только с регулярными инъекциями каждые два месяца. Эффект был успешным, но временным.[70]

Генная терапия рака была введена в 1992/93 году (Trojan et al. 1993).[71] Лечение мультиформной глиобластомы, злокачественной опухоли головного мозга, исход которой всегда фатален, проводилось с использованием вектора, экспрессирующего антисмысловую РНК IGF-I (клиническое испытание одобрено протоколом NIH № 1602 24 ноября 1993 г.[72] и FDA в 1994 г.). Эта терапия также представляет собой начало иммуногенной терапии рака, лечения, которое оказывается эффективным благодаря противоопухолевому механизму антисмысловой активности IGF-I, который связан с сильными иммунными и апоптотическими явлениями.

В 1992 г. Клаудио Бординьон, работая в Университет Вита-Салюте Сан-Рафаэле, выполнила первую процедуру генной терапии с использованием гемопоэтические стволовые клетки как векторы для доставки генов, предназначенных для исправления наследственные болезни.[73] В 2002 году эта работа привела к публикации первого успешного метода генной терапии для дефицит аденозиндезаминазы (ADA-SCID). Успех многоцентрового исследования по лечению детей с ТКИН (тяжелый комбинированный иммунодефицит или болезнь «пузырящегося мальчика») с 2000 по 2002 год, когда двое из десяти детей, лечившихся в парижском центре, заболели лейкемией. Клинические испытания были временно приостановлены в 2002 году, но возобновлены после нормативного пересмотра протокола в США, Великобритании, Франции, Италии и Германии.[74]

В 1993 году Эндрю Гобеа родился с ТКИД после пренатальной беременности. генетический скрининг. Кровь была удалена из его матери плацента и пуповина сразу после рождения для приобретения стволовых клеток. В аллель это коды для аденозиндезаминаза (ADA) был получен и вставлен в ретровирус. Ретровирусы и стволовые клетки были смешаны, после чего вирусы вставили ген в хромосомы стволовых клеток. Стволовые клетки, содержащие рабочий ген ADA, вводили в кровь Эндрю. Инъекции фермента ADA также делались еженедельно. На протяжении четырех лет Т-клетки (белые кровяные тельца), продуцируемые стволовыми клетками, вырабатывают ферменты ADA с использованием гена ADA. Через четыре года потребовалось дополнительное лечение.[75]

Джесси ГелсингерСмерть в 1999 г. помешала исследованиям генной терапии в США.[76][77] В результате FDA приостановило несколько клинических испытаний в ожидании переоценки этических и процедурных норм.[78]

2000-е

Модифицированная стратегия генной терапии рака антисмысловой РНК IGF-I (NIH n˚ 1602)[72] Использование антисмысловой / тройной спирали анти-IGF-I было зарегистрировано в 2002 году в клинических испытаниях генной терапии Wiley - №№ 635 и 636. Подход показал многообещающие результаты в лечении шести различных злокачественных опухолей: глиобластомы, рака печени, толстой кишки. , простата, матка и яичник (Совместная научная программа НАТО по генной терапии США, Франция, Польша № LST 980517, проведенная Дж. Трояном) (Trojan et al., 2012). Эта антигенная антисмысловая / тройная спиральная терапия доказала свою эффективность благодаря механизму одновременной остановки экспрессии IGF-I на уровнях трансляции и транскрипции, усилению противоопухолевых иммунных и апоптотических явлений.

2002

Серповидноклеточная анемия можно лечить на мышах.[79] Мыши, у которых, по сути, есть тот же дефект, который вызывает случаи заболевания людей, использовали вирусный вектор, чтобы вызвать образование гемоглобин плода (HbF), который обычно перестает вырабатываться вскоре после рождения. У людей использование гидроксимочевина для стимуляции выработки HbF временно облегчает симптомы серповидно-клеточной анемии. Исследователи продемонстрировали, что это лечение является более постоянным средством увеличения терапевтического производства HbF.[80]

Новый подход к генной терапии исправил ошибки в информационная РНК происходит от дефектных генов. Этот метод может лечить талассемия, кистозный фиброз и некоторые виды рака.[81]

Исследователи создали липосомы 25 нанометров в поперечнике, которые могут переносить терапевтическую ДНК через поры в ядерная мембрана.[82]

2003

В 2003 году группа исследователей впервые ввела гены в мозг. Они использовали липосомы покрытый полимер называется полиэтиленгликоль, которые, в отличие от вирусных векторов, достаточно малы, чтобы пересекать гематоэнцефалический барьер.[83]

Короткие кусочки двухцепочечная РНК (короткие, интерферирующие РНК или миРНК) используются клетками для разложения РНК определенной последовательности. Если siRNA сконструирована так, чтобы соответствовать РНК, скопированной из дефектного гена, то аномальный белковый продукт этого гена не будет производиться.[84]

Гендицина генная терапия рака, которая обеспечивает подавитель опухолей ген p53 используя спроектированный аденовирус. В 2003 году он был одобрен в Китае для лечения плоскоклеточный рак головы и шеи.[34]

2006

В марте исследователи объявили об успешном использовании генной терапии для лечения двух взрослых пациентов с Х-хромосомой. хроническая гранулематозная болезнь, заболевание, поражающее миелоидный клетки и повреждает иммунная система. Это исследование впервые показывает, что генная терапия может лечить миелоидный система.[85]

В мае группа ученых сообщила о способе предотвращения отторжения иммунной системой только что доставленного гена.[86] Похожий на трансплантация органов, генная терапия страдает от этой проблемы. В иммунная система обычно распознает новый ген как чужеродный и отвергает несущие его клетки. В исследовании использовалась недавно обнаруженная сеть генов, регулируемых молекулами, известными как микроРНК. Эта естественная функция избирательно скрывала их терапевтический ген в клетках иммунной системы и защищала его от обнаружения. Мыши, инфицированные геном, содержащим последовательность-мишень микроРНК иммунных клеток, не отклоняли ген.

В августе ученые успешно вылечили метастатический меланома у двух пациентов, использующих киллерные Т-клетки генетически перенаправлен на атаку раковых клеток.[87]

В ноябре исследователи сообщили об использовании VRX496, генного иммунотерапия для лечения ВИЧ который использует лентивирусный вектор доставить антисмысловой ген против Конверт с ВИЧ. В фаза I клинического испытания, пять субъектов с хронической ВИЧ-инфекцией, которые не ответили как минимум на два антиретровирусный схемы лечения. Однократное внутривенное вливание аутологичный CD4 Т-клетки, генетически модифицированные с помощью VRX496, хорошо переносились. Все пациенты имели стабильную или пониженную вирусную нагрузку; у четырех из пяти пациентов было стабильное или повышенное количество Т-лимфоцитов CD4. У всех пяти пациентов был стабильный или повышенный иммунный ответ на ВИЧ. антигены и другие патогены. Это была первая оценка лентивирусного вектора, введенного в клинических испытаниях на людях в США.[88][89]

2007

В мае исследователи объявили о первом испытании генной терапии унаследованных заболевание сетчатки. Первая операция была проведена 23-летнему британцу Роберту Джонсону в начале 2007 года.[90]

2008

Основная статья: Генная терапия сетчатки глаза человека

Врожденный амавроз Лебера наследственное заболевание слепоты, вызванное мутациями в RPE65 ген. В апреле были опубликованы результаты небольшого клинического исследования на детях.[5] Доставка рекомбинантных аденоассоциированный вирус (AAV), несущий RPE65, дал положительные результаты. В мае еще две группы сообщили о положительных результатах независимых клинических испытаний с использованием генной терапии для лечения этого состояния. Во всех трех клинических испытаниях у пациентов восстановилось функциональное зрение без явных побочных эффектов.[5][21][22][23]

2009

В сентябре исследователи смогли дать трехцветное зрение к беличьи обезьяны.[91] В ноябре 2009 года исследователи остановили фатальный генетическое расстройство называется адренолейкодистрофия у двух детей с помощью лентивирус вектор для доставки работающей версии ABCD1, ген, мутировавший при заболевании.[92]

2010-е

2010

В апрельской статье сообщалось, что генная терапия адресована ахроматопсия (дальтонизм) у собак путем нацеливания конус фоторецепторы. У двух молодых особей функция конуса и дневное зрение были восстановлены не менее чем на 33 месяца. Для собак старшего возраста терапия была менее эффективной.[93]

В сентябре было объявлено, что 18-летний мужчина во Франции с бета-талассемия майор был успешно вылечен.[94] Большая бета-талассемия передается по наследству болезнь крови в котором бета-гемоглобин отсутствует, и пациенты зависят от регулярного пожизненного переливание крови.[95] В методике использовался лентивирусный вектор для трансдукции гена бета-глобина человека в очищенную кровь и костный мозг клетки получены от пациента в июне 2007 г.[96] Уровень гемоглобина у пациента был стабильным - от 9 до 10 г / дл. Около трети гемоглобина содержалось в форме, введенной вирусным вектором, и переливания крови не требовались.[96][97] Планировались дальнейшие клинические испытания.[98] Пересадка костного мозга являются единственным лекарством от талассемии, но 75% пациентов не находят подходящего донора.[97]

Иммуногенная терапия рака с использованием модифицированного антигена, антисмыслового подхода / тройной спирали была представлена ​​в Южной Америке в 2010/11 г. в Университете Ла Сабана, Богота (Этический комитет 14 декабря 2010 г., № P-004-10). Учитывая этический аспект генной диагностики и генной терапии, нацеленной на IGF-I, лечили опухоли, экспрессирующие IGF-I, то есть рак легких и эпидермиса (Trojan et al., 2016).[99][100]

2011

В 2007 и 2008 годах мужчина (Тимоти Рэй Браун) был излечен от ВИЧ повторным трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (смотрите также аллогенная трансплантация стволовых клеток, аллогенная трансплантация костного мозга, аллотрансплантация) с мутацией двойной дельта-32, которая отключает CCR5 рецептор. Это лекарство было принято медицинским сообществом в 2011 году.[101] Требовалось полное абляция существующих Костный мозг, что очень изнурительно.

В августе было подтверждено, что двое из трех субъектов пилотного исследования излечились от хронический лимфолейкоз (CLL). В терапии используются генетически модифицированные Т-клетки атаковать клетки, выражающие CD19 белок для борьбы с болезнью.[29] В 2013 году исследователи объявили, что 26 из 59 пациентов достигли полной ремиссии, а исходный пациент остался без опухолей.[102]

Терапия плазмидной ДНК человека HGF из кардиомиоциты рассматривается как потенциальное лечение от ишемическая болезнь сердца а также лечение повреждений, которые возникают в сердце после инфаркт миокарда.[103][104]

В 2011 Неоваскулген зарегистрирован в России как первый в своем классе генный препарат для лечения заболевание периферических артерий, включая критическая ишемия конечностей; он доставляет ген, кодирующий VEGF.[105][35] Неоваскулоген - это плазмида кодирование Промотор CMV и 165-аминокислотная форма VEGF.[106][107]

2012

FDA одобрило Фазу 1 клинических испытаний талассемия основные пациенты в США для 10 участников в июле.[108] Ожидается, что исследование продлится до 2015 года.[98]

В июле 2012 г. Европейское агентство по лекарствам рекомендовал одобрение лечения генной терапией впервые в Европе или Соединенных Штатах. Используемое лечение Алипоген типарвовец (Глибера) для компенсации дефицит липопротеинлипазы, что может вызвать серьезные панкреатит.[109] Рекомендация была одобрена Европейская комиссия в ноябре 2012 г.[20][36][110][111] коммерческое внедрение началось в конце 2014 года.[112] Ожидалось, что в 2012 г. стоимость лечения препаратом Алипоген типарвовек составит около 1,6 млн долларов США.[113] пересмотрен до 1 миллиона долларов в 2015 году,[114] что делает его самым дорогим лекарством в мире в то время.[115] По состоянию на 2016 годпрепарат получали только пациенты, прошедшие клинические испытания, и пациент, заплативший полную стоимость лечения.[116]

В декабре 2012 г. сообщалось, что 10 из 13 пациентов с множественная миелома находились в стадии ремиссии "или очень близки к ней" через три месяца после инъекции лечения с использованием генной инженерии Т-клетки нацеливать белки NY-ESO-1 и LAGE-1, которые существуют только на раковых клетках миеломы.[31]

2013

В марте исследователи сообщили, что трое из пяти взрослых субъектов, у которых были острый лимфолейкоз (ALL) находился в ремиссии от пяти месяцев до двух лет после лечения генетически модифицированным Т-клетки который атаковал клетки с CD19 гены на их поверхности, т.е. все В-клетки, раковые или нет. Исследователи полагали, что иммунная система пациентов вырабатывает нормальные Т-клетки и В-клетки через пару месяцев. Им также дали костный мозг. У одного пациента случился рецидив и он умер, а один умер от тромба, не связанного с болезнью.[30]

После обнадеживающих испытаний фазы 1 в апреле исследователи объявили о начале клинических испытаний фазы 2 (названных CUPID2 и SERCA-LVAD) на 250 пациентах.[117] в нескольких больницах для борьбы сердечное заболевание. Терапия была разработана для повышения уровня SERCA2, белок в сердечных мышцах, улучшающий мышечную функцию.[118] В FDA предоставил этому Обозначение прорывной терапии для ускорения процесса тестирования и утверждения.[119] В 2016 году сообщалось, что по результатам исследования CUPID 2 не было обнаружено никаких улучшений.[120]

В июле исследователи сообщили об обнадеживающих результатах для шести детей с двумя тяжелыми наследственными заболеваниями, которых лечили частично дезактивированным лентивирусом для замены дефектного гена и через 7–32 месяцев. У троих детей было метахроматическая лейкодистрофия, из-за чего дети теряют когнитивные и двигательные навыки.[121] У других детей Синдром Вискотта – Олдрича, что оставляет их уязвимыми для инфекций, аутоиммунных заболеваний и рака.[122] Последующие испытания генной терапии на еще шести детях с синдромом Вискотта – Олдрича также были признаны многообещающими.[123][124]

В октябре исследователи сообщили, что двое детей, родившихся с аденозиндезаминаза тяжелый комбинированный иммунодефицит (ADA-SCID) 18 месяцев назад лечились генно-инженерными стволовыми клетками, и их иммунная система демонстрирует признаки полного восстановления. Еще трое детей добивались успехов.[27] В 2014 году еще 18 детей с ADA-SCID были излечены с помощью генной терапии.[125] У детей с ADA-SCID нет функционирующей иммунной системы, и их иногда называют «детьми пузырей».[27]

Также в октябре исследователи сообщили, что в начале 2011 года они вылечили шестерых больных гемофилией, используя аденоассоциированный вирус. Более двух лет спустя все шесть производили фактор свертывания.[27][126]

2014

В январе исследователи сообщили, что шесть хориоидеремия пациентов лечили аденоассоциированным вирусом с копией REP1. За период от шести месяцев до двух лет у всех улучшилось зрение.[6][127] К 2016 году 32 пациента получили положительные результаты, и исследователи надеялись, что лечение будет продолжительным.[24] Хориидеремия - это наследственное генетическое заболевание глаз, не требующее утвержденного лечения и ведущее к потере зрения.

В марте исследователи сообщили, что с 2009 года 12 пациентов с ВИЧ лечились с помощью генно-инженерного вируса с редкой мутацией (CCR5 дефицит), защищающий от ВИЧ с многообещающими результатами.[128][129]

Клинические испытания генной терапии для серповидноклеточная анемия были запущены в 2014 году.[130][131]

В феврале ЛентиГлобин BB305, генная терапия, проходящая клинические испытания для лечения бета-талассемия получил статус «прорыва» FDA после того, как несколько пациентов смогли отказаться от частых переливаний крови, обычно необходимых для лечения болезни.[132]

В марте исследователи представили рекомбинантный ген кодирование широко нейтрализующее антитело в обезьян, зараженных обезьянами ВИЧ; клетки обезьян производили антитело, который очистил их от ВИЧ. Этот метод получил название иммунопрофилактика путем переноса генов (IGT). Испытания на животных на антитела к лихорадке Эбола, малярия, грипп и гепатит продолжаются.[133][134]

В марте ученые, в том числе изобретатель CRISPR, Дженнифер Дудна, призвала к введению во всем мире моратория на генную терапию зародышевой линии, написав: «Ученые должны избегать даже попыток в слабой юрисдикции модифицировать геном зародышевой линии для клинического применения у людей», пока все последствия «не будут обсуждены научными и правительственными организациями».[135][136][137][138]

В октябре исследователи объявили, что вылечили девочку Лейлу Ричардс экспериментальным лечением с использованием донорских Т-клеток, генетически созданных с использованием ТАЛЕН атаковать раковые клетки. Через год после лечения у нее все еще не было рака (очень агрессивная форма острый лимфобластный лейкоз [ВСЕ]).[139] Дети с очень агрессивным ОЛЛ обычно имеют очень плохой прогноз, и до лечения болезнь Лейлы считалась смертельной.[140]

В декабре ученые крупнейших мировых академий призвали ввести мораторий на наследственное человеческий геном правки, в том числе относящиеся к CRISPR-Cas9 технологии[141] но фундаментальные исследования, включая редактирование генов эмбриона, должны продолжаться.[142]

2015

Исследователи успешно вылечили мальчика с буллезный эпидермолиз с использованием кожных трансплантатов, выращенных из его собственных клеток кожи, генетически измененных для исправления мутации, вызвавшей его болезнь.[143]

2016

В апреле Комитет по лекарственным средствам для человека из Европейское агентство по лекарствам одобрил курс генной терапии под названием Стримвелис[144][145] и Европейская комиссия одобрила его в июне.[146] Это относится к детям, рожденным с дефицит аденозиндезаминазы и у которых нет функционирующей иммунной системы. Это был второй метод генной терапии, одобренный в Европе.[147]

В октябре китайские ученые сообщили, что они начали испытание по генетической модификации Т-клеток у 10 взрослых пациентов с раком легких и повторной инъекции модифицированных Т-клеток обратно в их тела, чтобы атаковать раковые клетки. Т-клетки имели Белок PD-1 (который останавливает или замедляет иммунный ответ) удаляется с помощью CRISPR-Cas9.[148][149]

2016 год Кокрановский систематический обзор глядя на данные четырех испытаний по регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе для местного применения (CFTR) генная терапия не поддерживает его клиническое использование в качестве тумана, вдыхаемого в легкие, для лечения пациентов с муковисцидозом и легочными инфекциями. Одно из четырех испытаний действительно обнаружило слабые доказательства того, что терапия с переносом гена CFTR на основе липосом может привести к небольшому улучшению дыхательной функции у людей с МВ. Этого слабого доказательства недостаточно, чтобы дать клиническую рекомендацию для рутинной генной терапии CFTR.[150]

2017

В феврале Кайт Фарма объявленные результаты клинических испытаний CAR-T ячеек примерно в сотне человек с развитой Неходжкинская лимфома.[151]

В марте французские ученые сообщили о клинических исследованиях генной терапии для лечения серповидноклеточная анемия.[152]

В августе FDA одобрило tisagenlecleucel при остром лимфобластном лейкозе.[153] Tisagenlecleucel - это адаптивный перенос клеток терапия для В-клетка острый лимфобластный лейкоз; Т-клетки от человека, больного раком, удаляются, генно-инженерный сделать конкретный Рецептор Т-клеток (химерный Т-клеточный рецептор или «CAR-T»), который реагирует на рак и вводится обратно человеку. Т-клетки созданы для нацеливания на белок, называемый CD19 это обычное явление для В-клеток. Это первая форма генной терапии, одобренная в США. В октябре аналогичная терапия назвала аксикабтаген цилолейцель был утвержден для неходжкинская лимфома.[154]

В октябре, биофизик и биохакер Джозайя Зайнер заявили, что выполнили самое первое редактирование генома человека in vivo в форме самостоятельной терапии.[155][156]

13 ноября ученые-медики, работающие с Sangamo Therapeuticsсо штаб-квартирой в Ричмонд, Калифорния, анонсировал первый в истории телесный терапия редактирования генов человека.[157][158] Лечение, предназначенное для постоянной вставки здоровой версии дефектного гена, вызывающего Синдром Хантера, был передан 44-летнему Брайану Мадё и является частью первого в мире исследования, которое постоянно редактировало ДНК внутри человеческого тела.[159] Позже успех внедрения гена был подтвержден.[160][161] Клинические испытания Sangamo, включающие редактирование генов с использованием Цинк-нуклеаза пальцев (ZFN) продолжаются.[162]

В декабре результаты использования аденоассоциированного вируса свертывания крови фактор VIII лечить девять гемофилия А пациентов были опубликованы. У шести из семи пациентов, получавших режим высоких доз, уровень свертывания крови VIII повысился до нормального. Режимы низких и средних доз не влияли на уровень свертываемости крови пациента.[163][164]

В декабре FDA одобрило Luxturna, первый in vivo генная терапия, для лечения слепоты из-за Врожденный амавроз Лебера.[165] Стоимость лечения составила 850 000 долларов США за оба глаза.[166][167]

2018

В ноябрьской обзорной статье о генной терапии серповидноклеточной анемии была указана необходимость в высоком качестве рандомизированные контролируемые испытания оценка связанных с этим рисков и преимуществ.[168]

2019

В мае FDA одобрило онасемноген абепарвовец (Золгенсма) для лечения спинальная мышечная атрофия у детей до двух лет. Прейскурантная цена Золгенсмы была установлена ​​на уровне 2,125 миллиона долларов США за дозу, что делает его самым дорогим лекарством на свете.[169]

В мае EMA одобрило betibeglogene autotemcel (Zynteglo) для лечения бета-талассемия для людей от двенадцати лет и старше.[170][171]

В июле, Аллерган и Editas Medicine объявила о фазе 1/2 клинических испытаний AGN-151587 для лечения Врожденный амавроз Лебера 10.[172] Это первое исследование CRISPR-основан in vivo терапия редактирования генов человека, где редактирование происходит внутри человеческого тела.[173] Первая инъекция системы CRISPR-Cas была подтверждена в марте 2020 года.[174]

2020-е

2020

В мае онасемноген абепарвовец (Золгенсма) был одобрен Европейским Союзом для лечения спинальной мышечной атрофии у пациентов, у которых либо есть клинические симптомы СМА типа 1, либо у которых имеется 2 или 3 копии препарата. SMN2 ген, независимо от массы тела или возраста.[175]

В августе, Audentes Therapeutics сообщили, что трое из 17 детей с Х-сцепленная миотубулярная миопатия участвовавшие в клинических испытаниях генной терапии на основе AAV8 AT132 умерли. Было высказано предположение, что лечение, дозировка которого основывается на массе тела, оказывает непропорционально токсичное действие на более тяжелых пациентов, поскольку три умерших пациента были тяжелее остальных.[176][177] Исследование приостановлено.[178]

15 октября Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейское агентство по лекарствам (EMA) приняла положительное заключение, рекомендуя предоставить разрешение на продажу лекарственного препарата. Либмельды (обогащенная аутологичными клетками CD34 + популяция, которая содержит гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники, трансдуцированные ex vivo с использованием лентивирусного вектора, кодирующего ген арилсульфатазы A человека), генная терапия для лечения детей с «поздним инфантильным» (LI) или «ранним ювенильным» (EJ) формы метахроматической лейкодистрофии (MLD).[179] Активное вещество Либмельди состоит из собственных стволовых клеток ребенка, которые были модифицированы, чтобы содержать рабочие копии гена ARSA.[179] Когда модифицированные клетки вводятся обратно пациенту в виде одноразовой инфузии, ожидается, что клетки начнут вырабатывать фермент ARSA, который разрушает накопление сульфатидов в нервных клетках и других клетках тела пациента.[180]

Также 15 октября французская биотехнологическая компания Lysogen сообщила о смерти пациента, который получил LYS-SAF302, экспериментальное лечение генной терапией. мукополисахаридоз типа IIIA (Синдром Санфилиппо типа А).[181]

Спекулятивное использование

Предполагаемое использование генной терапии включает:

Генный допинг

Основная статья: Генный допинг

Спортсмены могут использовать технологии генной терапии для улучшения своих результатов.[182] Генный допинг не известно, что происходит, но множественные генные терапии могут иметь такие эффекты. Kayser et al. утверждать, что генный допинг может выровнять игровое поле если все спортсмены получат равный доступ. Критики утверждают, что любое терапевтическое вмешательство в целях, не связанных с лечением или улучшением здоровья, ставит под угрозу этические основы медицины и спорта.[183]

Генная инженерия человека

Дальнейшая информация: Генетическое улучшение человека
Смотрите также: Инженерия зародышевой линии человека и Вспомогательные репродуктивные технологии

Генная инженерия может использоваться для лечения болезней, но также и для изменения внешнего вида, метаболизм, и даже улучшать физические возможности и умственные способности, такие как объем памяти и интеллект. Этические утверждения об инженерии зародышевой линии включают убеждения, что каждый плод имеет право оставаться генетически немодифицированным, что родители имеют право генетически модифицировать свое потомство и что каждый ребенок имеет право родиться без болезней, которые можно предотвратить.[184][185][186] Для родителей генная инженерия может рассматриваться как еще один метод улучшения ребенка, который можно добавить к диете, упражнениям, образованию, тренировкам, косметике и пластической хирургии.[187][188] Другой теоретик утверждает, что моральные соображения ограничивают, но не запрещают инженерию зародышевой линии.[189]

Недавний выпуск журнала Биоэтика был посвящен моральным вопросам, связанным с генной инженерией зародышевой линии у людей.[190]

Возможные схемы регулирования включают полный запрет, предоставление всем или профессиональное саморегулирование. В Американская медицинская ассоциацияСовет по этическим и судебным вопросам заявил, что «генетические вмешательства для улучшения характеристик должны считаться допустимыми только в строго ограниченных ситуациях: (1) явная и значимая польза для плода или ребенка; (2) отсутствие компромисса с другими характеристиками или черты; и (3) равный доступ к генетической технологии, независимо от дохода или других социально-экономических характеристик ".[191]

Еще в начале истории биотехнология как и в 1990 году, были ученые, выступавшие против попыток изменить человеческое зародышевый используя эти новые инструменты,[192] и такие опасения сохраняются по мере развития технологий.[193][194] С появлением новых техник, таких как CRISPR, в марте 2015 года группа ученых призвала к введению во всем мире моратория на клиническое использование технологий редактирования генов для редактирования человеческий геном способом, который можно унаследовать.[135][136][137][138] В апреле 2015 года исследователи вызвали споры, когда сообщил Результаты фундаментальные исследования редактировать ДНК нежизнеспособных человеческие эмбрионы с использованием CRISPR.[195][196] Комитет американской Национальная Академия Наук и Национальная Медицинская Академия оказал квалифицированную поддержку редактированию генома человека в 2017 г.[197][198] однажды были найдены ответы на проблемы безопасности и эффективности, «но только для серьезных условий под строгим контролем».[199]

Нормативно-правовые акты

Правила, регулирующие генетическую модификацию, являются частью общих руководящих принципов биомедицинских исследований с участием человека. В этой области нет международных договоров, имеющих обязательную юридическую силу, но есть рекомендации по национальному законодательству от различных органов.

В Хельсинкская декларация (Этические принципы медицинских исследований с участием людей) были изменены Всемирная медицинская ассоциацияГенеральная ассамблея в 2008 году. В этом документе изложены принципы, которые врачи и исследователи должны учитывать при привлечении людей в качестве объектов исследования. Заявление об исследованиях генной терапии, инициированное Организация генома человека (HUGO) в 2001 году обеспечивает юридическую основу для всех стран. В документе HUGO подчеркивается свобода человека и соблюдение прав человека, а также предлагаются рекомендации по соматической генной терапии, включая важность признания обеспокоенности общественности по поводу таких исследований.[200]

Соединенные Штаты

Ни одно федеральное законодательство не устанавливает протоколов или ограничений в отношении генной инженерии человека. Этот вопрос регулируется частично совпадающими постановлениями местных и федеральных агентств, включая Департамент здравоохранения и социальных служб, FDA и Консультативный комитет по рекомбинантной ДНК NIH. Исследователи, которым нужны федеральные средства для исследования нового лекарственного препарата (как правило, в случае соматической генной инженерии человека), должны подчиняться международным и федеральным руководствам по защите людей.[201]

NIH служит основным регулятором генной терапии для исследований, финансируемых из федерального бюджета. Рекомендуется соблюдать эти правила при проведении исследований, финансируемых из частных источников. NIH обеспечивает финансирование исследований, направленных на развитие или совершенствование методов генной инженерии, а также на оценку этичности и качества текущих исследований. NIH ведет обязательный реестр протоколов исследований в области генной инженерии человека, который включает все проекты, финансируемые из федерального бюджета.

Консультативный комитет NIH опубликовал набор руководящих принципов по манипулированию генами.[202] В руководстве обсуждаются вопросы безопасности лабораторий, а также испытуемых на людях и различных экспериментальных типов, предполагающих генетические изменения. Несколько разделов конкретно относятся к генной инженерии человека, включая Раздел III-C-1. В этом разделе описываются необходимые процессы проверки и другие аспекты при поиске разрешения на начало клинических исследований, связанных с генетической передачей пациенту-человеку.[203] Протокол клинического испытания генной терапии должен быть одобрен Консультативным комитетом по рекомбинантной ДНК Национального института здоровья до начала любого клинического испытания; это отличается от любого другого клинического исследования.[202]

Как и в случае с другими видами лекарств, FDA регулирует качество и безопасность продуктов генной терапии и контролирует клиническое использование этих продуктов. Терапевтическое изменение генома человека подпадает под те же нормативные требования, что и любое другое лечение. Исследования с участием людей, таких как клинические испытания, должны быть рассмотрены и одобрены FDA и Совет по институциональному обзору.[204][205]

Популярная культура

Генная терапия - основа сюжета фильма. Я легенда[206] и телешоу Изменит ли генная терапия человеческую расу?.[207] В 1994 году генная терапия была элементом сюжета "Колба Эрленмейера", финал первого сезона Секретные материалы; он также используется в Звездные врата как средство, позволяющее людям использовать Древний технологии.[208][209]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Ермак Г (2015). Новые медицинские технологии. World Scientific. ISBN 978-981-4675-81-9.
  2. ^ Каджи, Юджин Х. (7 февраля 2001 г.). «Генная терапия и лечение стволовыми клетками». JAMA. 285 (5): 545–550. Дои:10.1001 / jama.285.5.545. ISSN 0098-7484. PMID 11176856.
  3. ^ Розенберг С.А., Эберсолд П., Корнетта К., Касид А., Морган Р.А., Моэн Р. и др. (Август 1990 г.). «Перенос генов человеку - иммунотерапия пациентов с запущенной меланомой с использованием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, модифицированных ретровирусной трансдукцией гена». Медицинский журнал Новой Англии. 323 (9): 570–578. Дои:10.1056 / NEJM199008303230904. PMID 2381442.
  4. ^ а б Всемирная база данных клинических испытаний генной терапии. Журнал генной медицины. Wiley (июнь 2016 г.)
  5. ^ а б c d Магуайр А.М., Симонелли Ф., Пирс Э.А., Пью Э.Н., Мингоцци Ф., Бенничелли Дж. И др. (Май 2008 г.). «Безопасность и эффективность переноса генов при врожденном амаврозе Лебера». Медицинский журнал Новой Англии. 358 (21): 2240–2248. Дои:10.1056 / NEJMoa0802315. ЧВК 2829748. PMID 18441370.
  6. ^ а б MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, Cottriall CL, Tolmachova T, Seymour L, Clark KR, In MJ, Cremers FP, Black GC, Lotery AJ, Downes SM, Webster AR, Seabra MC (март 2014 г.). «Генная терапия сетчатки у пациентов с хориидеремией: первые результаты клинического исследования фазы 1/2». Ланцет. 383 (9923): 1129–1137. Дои:10.1016 / S0140-6736 (13) 62117-0. ЧВК 4171740. PMID 24439297.
  7. ^ а б Бак Р.О., Гомес-Оспина Н., Портеус М.Х. (август 2018 г.). «Генное редактирование в центре внимания». Тенденции в генетике. 34 (8): 600–611. Дои:10.1016 / j.tig.2018.05.004. PMID 29908711.
  8. ^ Девер Д.П., Бак Р.О., Райниш А., Камарена Дж., Вашингтон Дж., Николас С.Э. и др. (Ноябрь 2016 г.). "Нацеливание на ген β-глобина CRISPR / Cas9 в гемопоэтических стволовых клетках человека". Природа. 539 (7629): 384–389. Bibcode:2016Натура.539..384D. Дои:10.1038 / природа20134. ЧВК 5898607. PMID 27820943.
  9. ^ Гупта Р.М., Мусунуру К. (октябрь 2014 г.). «Расширение набора инструментов генетического редактирования: ZFN, TALEN и CRISPR-Cas9». Журнал клинических исследований. 124 (10): 4154–61. Дои:10.1172 / JCI72992. ЧВК 4191047. PMID 25271723.
  10. ^ Санчеш-да-Силва GN, Медейруш Л.Ф., Лима FM (21 августа 2019 г.). «Возможное использование системы CRISPR-Cas для генной терапии ВИЧ-1». Международный журнал геномики. 2019: 8458263. Дои:10.1155/2019/8458263. ЧВК 6721108. PMID 31531340.
  11. ^ Патент: US7824869B2.
  12. ^ Би А., Цуй Дж., Ма Ю.П., Ольшевская Е., Пу М., Дижур А.М., Пан Ж.Х. (апрель 2006 г.). «Эктопическая экспрессия родопсина микробного типа восстанавливает зрительные реакции у мышей с дегенерацией фоторецепторов». Нейрон. 50 (1): 23–33. Дои:10.1016 / j.neuron.2006.02.026. ЧВК 1459045. PMID 16600853.
  13. ^ Линднер М., Гилхули М.Дж., Пирсон С.Н., Хьюз С., Хэнкинс М.В. (июль 2020 г.). «Функциональные характеристики оптогенетической генной терапии для восстановления зрения». Клеточные и молекулярные науки о жизни. Дои:10.1007 / s00018-020-03597-6. PMID 32728765.
  14. ^ Циммер С. (16 сентября 2013 г.). "Двойной дубль ДНК". Нью-Йорк Таймс.
  15. ^ Конгресс США, Управление оценки технологий (декабрь 1984 г.). Генная терапия человека - справочная информация. Издательство ДИАНА. ISBN 978-1-4289-2371-3.
  16. ^ Вс М. (октябрь 1982 г.). «Мартин Клайн проиграл апелляцию на грант NIH». Наука. 218 (4567): 37. Bibcode:1982Наука ... 218 ... 37S. Дои:10.1126 / science.7123214. PMID 7123214.
  17. ^ Ловенштейн П. (2008). "Генная терапия неврологических расстройств: новые методы лечения или эксперименты на людях?". В Берли Дж, Харрис Дж (ред.). Компаньон генетики. Джон Вили и сыновья. ISBN 978-0-470-75637-9.
  18. ^ а б Шеридан С (февраль 2011 г.). «Генная терапия находит свою нишу». Природа Биотехнологии. 29 (2): 121–128. Дои:10.1038 / nbt.1769. PMID 21301435. S2CID 5063701.
  19. ^ Олдфилд Э. Х., Рам З., Калвер К. В., Блейз Р. М., Де Врум Х. Л., Андерсон В. Ф. (февраль 1993 г.). «Генная терапия для лечения опухолей головного мозга с использованием внутриопухолевой трансдукции с геном тимидинкиназы и ганцикловиром внутривенно». Генная терапия человека. 4 (1): 39–69. Дои:10.1089 / гл.1993.4.1-39. PMID 8384892.
  20. ^ а б c Ричардс С. (6 ноября 2012 г.). «Генная терапия приходит в Европу». Ученый.
  21. ^ а б Симонелли Ф., Магуайр А.М., Теста Ф., Пирс Э.А., Мингоцци Ф., Бенничелли Дж. Л. и др. (Март 2010 г.). «Генная терапия врожденного амавроза Лебера безопасна и эффективна через 1,5 года после введения вектора». Молекулярная терапия. 18 (3): 643–650. Дои:10.1038 / мт.2009.277. ЧВК 2839440. PMID 19953081.
  22. ^ а б Чидесиян А.В., Хаусвирт В.В., Алеман Т.С., Каушал С.Б., Шварц С.Б., Бой С.Л., Виндзор Е.А., Конлон Т.Дж., Сумарока А., Роман А.Дж., Бирн Б.Дж., Якобсон С.Г. (август 2009 г.). «Зрение через год после генной терапии врожденного амавроза Лебера». Медицинский журнал Новой Англии. 361 (7): 725–727. Дои:10.1056 / NEJMc0903652. ЧВК 2847775. PMID 19675341.
  23. ^ а б Бейнбридж Дж. У., Смит А. Дж., Баркер С. С., Робби С., Хендерсон Р., Балагган К. и др. (Май 2008 г.). «Влияние генной терапии на зрительную функцию при врожденном амаврозе Лебера». Медицинский журнал Новой Англии. 358 (21): 2231–2239. Дои:10.1056 / NEJMoa0802268. PMID 18441371.
  24. ^ а б Гош П. (28 апреля 2016 г.). «Генная терапия предотвращает потерю зрения и длится долго». BBC News Online. Получено 29 апреля 2016.
  25. ^ Фишер А., Хасейн-Бей-Абина С., Каваззана-Кальво М. (июнь 2010 г.). «20 лет генной терапии SCID». Иммунология природы. 11 (6): 457–460. Дои:10.1038 / ni0610-457. PMID 20485269. S2CID 11300348.
  26. ^ Ферруа Ф., Бригида I, Айути А (декабрь 2010 г.). «Обновленная информация о генной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита с дефицитом аденозиндезаминазы». Текущее мнение в области аллергии и клинической иммунологии. 10 (6): 551–556. Дои:10.1097 / ACI.0b013e32833fea85. PMID 20966749. S2CID 205435278.
  27. ^ а б c d е Геддес, Линда (30 октября 2013 г.) Успех 'Bubble kid' вернул генную терапию в нужное русло. Новый Ученый. Дата обращения 2 ноября 2013.
  28. ^ Cartier N, Aubourg P (июль 2010 г.). «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и генная терапия гемопоэтических стволовых клеток при Х-сцепленной адренолейкодистрофии». Патология головного мозга. 20 (4): 857–862. Дои:10.1111 / j.1750-3639.2010.00394.x. PMID 20626747. S2CID 24182017.
  29. ^ а б Ледфорд Х (2011). «Клеточная терапия борется с лейкемией». Природа. Дои:10.1038 / новости.2011.472.
  30. ^ а б Коглан А (26 марта 2013 г.). «Генная терапия излечивает лейкоз за восемь дней». Новый Ученый. Получено 15 апреля 2013.
  31. ^ а б Coghlan A (11 декабря 2013 г.). «Активные иммунные клетки заставляют лейкоз перейти в стадию ремиссии». Новый ученый. Получено 15 апреля 2013.
  32. ^ LeWitt PA, Rezai AR, Leehey MA, Ojemann SG, Flaherty AW, Eskandar EN, et al. (Апрель 2011 г.). «Генная терапия AAV2-GAD для запущенной болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное исследование, контролируемое фиктивным хирургическим вмешательством». Ланцет. Неврология. 10 (4): 309–319. Дои:10.1016 / S1474-4422 (11) 70039-4. PMID 21419704. S2CID 37154043.
  33. ^ Herper M (26 марта 2014 г.). "Большое возвращение генной терапии". Forbes. Получено 28 апреля 2014.
  34. ^ а б Пирсон С., Джиа Х, Кандачи К. (январь 2004 г.). «Китай одобрил первую генную терапию». Природа Биотехнологии. 22 (1): 3–4. Дои:10.1038 / nbt0104-3. ЧВК 7097065. PMID 14704685.
  35. ^ а б «Утверждена генная терапия для ЗПА». 6 декабря 2011 г.. Получено 5 августа 2015.
  36. ^ а б c Галлахер, Джеймс. (2 ноября 2012 г.) Генная терапия: Глибера одобрена Европейской Комиссией. Новости BBC. Проверено 15 декабря 2012 года.
  37. ^ Национальная медицинская библиотека США, Домашний справочник по геномике. Что такое генная терапия? В архиве 6 апреля 2016 г. Wayback Machine
  38. ^ Национальная медицинская библиотека США, Домашний справочник по геномике. Как работает генная терапия?
  39. ^ Пеццоли Д., Кьеза Р., Де Нардо Л., Кандиани Г. (сентябрь 2012 г.). «Нам еще предстоит пройти долгий путь, чтобы эффективно доставить гены!». Журнал прикладных биоматериалов и функциональных материалов. 10 (2): 82–91. Дои:10.5301 / JABFM.2012.9707. PMID 23015375. S2CID 6283455.
  40. ^ Ваннуччи Л., Лай М., Чиуппези Ф., Чекерини-Нелли Л., Пистелло М. (январь 2013 г.). «Вирусные векторы: взгляд назад и вперед на технологию переноса генов». Новая микробиология. 36 (1): 1–22. PMID 23435812.
  41. ^ Готельф А., Гель Дж. (Ноябрь 2012 г.). «Что вам всегда нужно было знать о ДНК-вакцинах на основе электропорации». Человеческие вакцины и иммунотерапевтические препараты. 8 (11): 1694–1702. Дои:10.4161 / hv.22062. ЧВК 3601144. PMID 23111168.
  42. ^ Урнов FD, Rebar EJ, Holmes MC, Zhang HS, Gregory PD (сентябрь 2010 г.). «Редактирование генома с помощью инженерных нуклеаз цинковых пальцев». Природа Обзоры Генетика. 11 (9): 636–646. Дои:10.1038 / nrg2842. PMID 20717154. S2CID 205484701.
  43. ^ Stone D, Niyonzima N, Jerome KR (сентябрь 2016 г.). «Редактирование генома и противовирусная терапия нового поколения». Генетика человека. 135 (9): 1071–82. Дои:10.1007 / s00439-016-1686-2. ЧВК 5002242. PMID 27272125.
  44. ^ Крест D, Burmester JK (сентябрь 2006 г.). «Генная терапия для лечения рака: прошлое, настоящее и будущее». Клиническая медицина и исследования. 4 (3): 218–27. Дои:10,3121 / см. 4.3.218. ЧВК 1570487. PMID 16988102.
  45. ^ Мэдер М.Л., Герсбах, Калифорния (март 2016 г.). «Технологии редактирования генома для генной и клеточной терапии». Молекулярная терапия. 24 (3): 430–46. Дои:10.1038 / мт.2016.10. ЧВК 4786923. PMID 26755333.
  46. ^ «Тесты предполагают, что ученые достигли 1-го места в редактировании генов« в теле »». НОВОСТИ AP. 7 февраля 2019 г.. Получено 17 ноября 2020.
  47. ^ «Первая дозированная терапия CRISPR». Природа Биотехнологии. 38 (4): 382–382. 1 апреля 2020. Дои:10.1038 / s41587-020-0493-4. ISSN 1546-1696.
  48. ^ Уильямс Д.А., Оркин С.Х. (апрель 1986 г.). «Соматическая генная терапия. Текущее состояние и перспективы на будущее». Журнал клинических исследований. 77 (4): 1053–6. Дои:10.1172 / JCI112403. ЧВК 424438. PMID 3514670.
  49. ^ Mavilio F, Ferrari G (июль 2008 г.). «Генетическая модификация соматических стволовых клеток. Развитие, проблемы и перспективы новой терапевтической технологии». EMBO отчеты. 9 Дополнение 1: S64–69. Дои:10.1038 / embor.2008.81. ЧВК 3327547. PMID 18578029.
  50. ^ а б c "Международный закон". Центр генетики и государственной политики Берманского института биоэтики Университета Джона Хопкинса. 2010. Архивировано с оригинал 2 сентября 2014 г.
  51. ^ Strachnan T, Прочтите AP (2004). Молекулярная генетика человека (3-е изд.). Издательство Гарленд. п.616. ISBN 978-0-8153-4184-0.
  52. ^ Ханна К. (2006). «Перенос гена зародышевой линии». Национальный институт исследования генома человека.
  53. ^ «Клонирование человека и генетическая модификация». Ассоциация работников репродуктивного здоровья. 2013. Архивировано с оригинал 18 июня 2013 г.
  54. ^ "Генная терапия". ama-assn.org. 4 апреля 2014 г.. Получено 22 марта 2015.
  55. ^ Бертран Н., Гренье П., Махмуди М., Лима Е.М., Аппель Е.А., Дормонт Ф. и др. (Октябрь 2017 г.). «Механистическое понимание образования короны белка in vivo на полимерных наночастицах и влияние на фармакокинетику». Nature Communications. 8 (1): 777. Bibcode:2017НатКо ... 8..777B. Дои:10.1038 / s41467-017-00600-w. ЧВК 5626760. PMID 28974673.
  56. ^ Кортоф Г. «Последствия обратной связи Стила от сомы к зародышевой линии для генной терапии человека».
  57. ^ Вудс Н.Б., Боттеро В., Шмидт М., фон Калле С., Верма И.М. (апрель 2006 г.). «Генная терапия: терапевтический ген, вызывающий лимфому». Природа. 440 (7088): 1123. Bibcode:2006 Натур.440.1123W. Дои:10.1038 / 4401123a. PMID 16641981. S2CID 4372110.
  58. ^ Трэшер А.Дж., Гаспар Х.Б., Баум С., Модлич Ю., Шамбах А., Кандотти Ф. и др. (Сентябрь 2006 г.). «Генная терапия: лейкемогенность трансгена X-SCID». Природа. 443 (7109): E5-6, обсуждение E6-7. Bibcode:2006 Натур.443E ... 5 т. Дои:10.1038 / природа05219. PMID 16988659. S2CID 4301764.
  59. ^ Бак Р.О., Портеус М.Х. (июль 2017 г.). «CRISPR-опосредованная интеграция больших генных кассет с использованием донорных векторов AAV». Отчеты по ячейкам. 20 (3): 750–756. Дои:10.1016 / j.celrep.2017.06.064. ЧВК 5568673. PMID 28723575.
  60. ^ Рожан С.Ю. (11 февраля 2014 г.). «Хирургия генома». Обзор технологий MIT. Получено 17 февраля 2014.
  61. ^ Генной терапии нужен герой, чтобы оправдать ажиотаж. Новый ученый (31 октября 2013 г.). Проверено 2 ноября 2012 г.
  62. ^ Crasto AM (7 июля 2013 г.). «Глибера - самый дорогой препарат в мире и первая одобренная генная терапия на Западе». Все о наркотиках. Получено 2 ноября 2013.
  63. ^ ORNL.gov. ORNL.gov. Проверено 15 декабря 2012 года.
  64. ^ Рэпер С.Е., Чирмул Н., Ли Ф.С., Вивел Н.А., Багг А., Гао Г.П. и др. (Сентябрь 2003 г.). «Синдром фатального системного воспалительного ответа у пациента с дефицитом орнитин-транскарбамилазы после переноса аденовирусного гена». Молекулярная генетика и метаболизм. 80 (1–2): 148–58. Дои:10.1016 / j.ymgme.2003.08.016. PMID 14567964.
  65. ^ Франк К.М., Хогарт Д.К., Миллер Дж. Л., Мандал С., Миз П. Дж., Самульски Р. Дж. И др. (Июль 2009 г.). «Исследование причины смерти в исследовании генной терапии». Медицинский журнал Новой Англии. 361 (2): 161–9. Дои:10.1056 / NEJMoa0801066. PMID 19587341.
  66. ^ Фридман Т., Роблин Р. (март 1972 г.). «Генная терапия генетических заболеваний человека?». Наука. 175 (4025): 949–955. Bibcode:1972 г., наука ... 175..949F. Дои:10.1126 / science.175.4025.949. PMID 5061866. S2CID 19952096.
  67. ^ Роджерс С., New Scientist 1970, стр. 194
  68. ^ Cepko CL, Робертс BE, Mulligan RC (июль 1984 г.). «Создание и применение челночного вектора мышиного ретровируса с высокой степенью трансмиссии. Этот вектор используется для проникновения в клетку человеческого тела». Клетка. 37 (3): 1053–1062. Дои:10.1016/0092-8674(84)90440-9. PMID 6331674. S2CID 34544709.
  69. ^ «Первая генная терапия». Фонд наук о жизни. 21 июня 2011. Архивировано с оригинал 28 ноября 2012 г.. Получено 7 января 2014.
  70. ^ Blaese RM, Culver KW, Miller AD, Carter CS, Fleisher T., Clerici M, et al. (Октябрь 1995 г.). «Т-лимфоцит-направленная генная терапия ADA-SCID: первые результаты испытаний через 4 года». Наука. 270 (5235): 475–480. Bibcode:1995Научный ... 270..475B. Дои:10.1126 / science.270.5235.475. PMID 7570001. S2CID 46339645.
  71. ^ Троян Дж., Джонсон Т.Р., Рудин С.Д., Илан Дж., Тыкоцински М.Л., Илан Дж. (Январь 1993 г.). «Лечение и профилактика глиобластомы крысы с помощью иммуногенных клеток C6, экспрессирующих антисмысловую РНК инсулиноподобного фактора роста I». Наука. 259 (5091): 94–97. Bibcode:1993Наука ... 259 ... 94Т. Дои:10.1126 / science.8418502. PMID 8418502.
  72. ^ а б Trojan J, Pan YX, Wei MX, Ly A, Shevelev A, Bierwagen M и др. (2012). «Методика антигенной анти-IGF-I терапии злокачественных опухолей». Исследования и практика химиотерапии. 2012: 1–12. Дои:10.1155/2012/721873. ЧВК 3287029. PMID 22400112.
  73. ^ Эбботт А. (апрель 1992 г.). «Генная терапия. Итальянцы первыми использовали стволовые клетки». Природа. 356 (6369): 465. Bibcode:1992Натура.356..465A. Дои:10.1038 / 356465a0. PMID 1560817. S2CID 4319842.
  74. ^ Cavazzana-Calvo M, Thrasher A, Mavilio F (февраль 2004 г.). «Будущее генной терапии». Природа. 427 (6977): 779–781. Bibcode:2004 Натур. 427..779C. Дои:10.1038 / 427779a. PMID 14985734. S2CID 4421364.
  75. ^ S; Блейксли, Ра (18 мая 1993 г.). "Лечение болезни пузыря"'". Нью-Йорк Таймс. ISSN 0362-4331. Получено 9 февраля 2018.
  76. ^ Штейн Р. (11 октября 2010 г.). «Первый пациент, прошедший лечение в рамках исследования стволовых клеток». Вашингтон Пост. Получено 10 ноября 2010.
  77. ^ «Смерть побуждает FDA приостановить испытания генной терапии артрита». Medpage сегодня. 27 июля 2007 г.. Получено 10 ноября 2010.
  78. ^ Штольберг С.Г. (22 января 2000 г.). "Генная терапия прекращена в университете". Нью-Йорк Таймс. Получено 10 ноября 2010.
  79. ^ Уилсон Дж. Ф. (18 марта 2002 г.). «Мышиная генная терапия исправляет симптомы серповидноклеточной болезни». Ученый - Журнал наук о жизни. Получено 17 августа 2010.
  80. ^ Детская исследовательская больница Св. Иуды (4 декабря 2008 г.). «Генная терапия исправляет серповидноклеточную болезнь в лабораторных исследованиях». ScienceDaily. Получено 29 декабря 2012.
  81. ^ Пенман Д. (11 октября 2002 г.). «Тонкая генная терапия борется с заболеванием крови». Новый ученый. Получено 17 августа 2010.
  82. ^ «ДНК-наношарики ускоряют генную терапию». Новый ученый. 12 мая 2002 г.. Получено 17 августа 2010.
  83. ^ Анантасвами А. (20 марта 2003 г.). «Гены под прикрытием проникают в мозг». Новый ученый. Получено 17 августа 2010.
  84. ^ Холмс Б. (13 марта 2003 г.). «Генная терапия может выключить болезнь Хантингтона». Новый ученый. Получено 17 августа 2010.
  85. ^ Отт М.Г., Шмидт М., Шварцвалдер К., Штейн С., Силер Ю., Кёль Ю. и др. (Апрель 2006 г.). «Коррекция Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни с помощью генной терапии, усиленная инсерционной активацией MDS1-EVI1, PRDM16 или SETBP1». Природа Медицина. 12 (4): 401–409. Дои:10,1038 / нм 1393. PMID 16582916. S2CID 7601162.
  86. ^ Brown BD, Venneri MA, Zingale A, Sergi Sergi L, Naldini L. (май 2006 г.). «Регуляция эндогенной микроРНК подавляет экспрессию трансгена в гемопоэтических клонах и обеспечивает стабильный перенос генов». Природа Медицина. 12 (5): 585–591. Дои:10,1038 / нм 1398. PMID 16633348. S2CID 11114427.
  87. ^ Морган Р.А., Дадли М.Э., Вундерлих Дж. Р., Хьюз М. С., Ян Дж. К., Шерри Р. М. и др. (Октябрь 2006 г.). «Регресс рака у пациентов после переноса генно-инженерных лимфоцитов». Наука. 314 (5796): 126–129. Bibcode:2006Научный ... 314..126М. Дои:10.1126 / science.1129003. ЧВК 2267026. PMID 16946036.
  88. ^ Левин Б.Л., Юмо Л.М., Бойер Дж., МакГрегор Р.Р., Ребелло Т., Лу Х и др. (Ноябрь 2006 г.). «Перенос генов у людей с использованием лентивирусного вектора с условной репликацией». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (46): 17372–17377. Bibcode:2006PNAS..10317372L. Дои:10.1073 / pnas.0608138103. ЧВК 1635018. PMID 17090675.
  89. ^ «Penn Medicine представляет данные испытаний генной терапии ВИЧ на CROI 2009». EurekAlert!. 10 февраля 2009 г.. Получено 19 ноября 2009.
  90. ^ «Генная терапия в первую очередь для плохого зрения». Новости BBC. 1 мая 2007 г.. Получено 3 мая 2010.
  91. ^ Долгин Э. (2009). «Дальтонизм исправляется генной терапией». Природа. Дои:10.1038 / новости.2009.921.
  92. ^ Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, Veres G, Schmidt M, Kutschera I, et al. (Ноябрь 2009 г.). «Генная терапия гемопоэтическими стволовыми клетками с лентивирусным вектором при Х-связанной адренолейкодистрофии». Наука. 326 (5954): 818–823. Bibcode:2009Sci ... 326..818C. Дои:10.1126 / science.1171242. PMID 19892975. S2CID 27783.
  93. ^ Комароми А.М., Александр Дж. Дж., Роулан Дж. С., Гарсия М. М., Чиодо В. А., Кая А. и др. (Июль 2010 г.). «Генная терапия спасает функцию колбочек при врожденной ахроматопсии». Молекулярная генетика человека. 19 (13): 2581–2593. Дои:10,1093 / hmg / ddq136. ЧВК 2883338. PMID 20378608.
  94. ^ Cavazzana-Calvo M, Payen E, Negre O, Wang G, Hehir K, Fusil F и др. (Сентябрь 2010 г.). «Независимость от переливания и активация HMGA2 после генной терапии β-талассемии человека». Природа. 467 (7313): 318–322. Bibcode:2010Натура.467..318C. Дои:10.1038 / природа09328. ЧВК 3355472. PMID 20844535.
  95. ^ Галанелло Р., Орига Р. (май 2010 г.). «Бета-талассемия». Журнал редких заболеваний Orphanet. 5: 11. Дои:10.1186/1750-1172-5-11. ЧВК 2893117. PMID 20492708.
  96. ^ а б Билс, Жаклин К. (16 сентября 2010 г.). Генная терапия избавляет пациентов с бета-талассемией от переливаний на 2+ года. Medscape.com (16 сентября 2010 г.). Проверено 15 декабря 2012 года.
  97. ^ а б Лебульш П. (20 марта 2013 г.). «Пятилетние результаты лентивирусной генной терапии бета-талассемии человека, уроки и перспективы». Отчеты о талассемии. 3 (1 с): 108. Дои:10.4081 / thal.2013.s1.e43.
  98. ^ а б Номер клинического исследования NCT01639690 для «Большая β-талассемия с аутологичными CD34 + гемопоэтическими клетками-предшественниками, трансдуцированными TNS9.3.55 лентивирусным вектором, кодирующим нормальный ген β-глобина человека» на ClinicalTrials.gov
  99. ^ Троян A, Аристизабал Б.Х., Джей Л.М., Кастильо Т., Пенагос П.Дж., Брисеньо I, Троян J (2016). «Тестирование биомаркера IGF-I в этическом контексте». Adv Modern Oncol Res. 2 (4): 188–200. Дои:10.18282 / amor.v2.i4.58.
  100. ^ Castillo T, Trojan A, Noguera MC, Jay LM, Crane C, Alvarez A, Kasprzak H, Melo G, Penagos PJ, Shevelev A, Aristizabal BH, Briceño I, Ayala A, Duc HT, Trojan J (2016). "Epistemológica experiencecia en la development de tecnología de tecnología biomolecular para estrategia de la inmunoterapia génica" [Эпистемологический опыт разработки технологии молекулярной биологии для стратегии иммуногенной терапии]. Rev Cien (на испанском). 2 (25): 228–240. Дои:10.14483 // udistrital.jour.RC.2016.25.a6.
  101. ^ Розенберг, Тина (29 мая 2011 г.) Мужчина, у которого был ВИЧ, а сейчас нет, Нью-Йорк.
  102. ^ «Генная терапия избавляет от рака нескольких больных лейкемией. Будет ли она работать и для других видов рака?». Singularity Hub. 6 января 2014 г.. Получено 7 января 2014.
  103. ^ Ян З.Дж., Чжан Ю.Р., Чен Б., Чжан С.Л., Цзя Э.З., Ван Л.С. и др. (Июль 2009 г.). «Фаза I клинических испытаний интракоронарного введения Ad-hHGF при лечении тяжелой ишемической болезни сердца». Отчеты по молекулярной биологии. 36 (6): 1323–1329. Дои:10.1007 / s11033-008-9315-3. PMID 18649012. S2CID 23419866.
  104. ^ Хан В., Пюн В.Б., Ким Д.С., Ю В.С., Ли С.Д., Вон Дж. Х. и др. (Октябрь 2011 г.). «Усиленные кардиозащитные эффекты за счет совместной экспрессии двух изоформ фактора роста гепатоцитов из обнаженной плазмидной ДНК в модели ишемической болезни сердца крыс». Журнал генной медицины. 13 (10): 549–555. Дои:10.1002 / jgm.1603. PMID 21898720. S2CID 26812780.
  105. ^ AdisInsight Генотерапия фактором роста эндотелия сосудов - HSCI Доступ к странице 5 июня 2016 г.
  106. ^ Eurolab. Перечисление неоваскулогена в Eurolab Доступ к странице 4 августа 2015 г.
  107. ^ Деев Р.В., Бозо И.Ю., Мжаванадзе Н.Д., Воронов Д.А., Гавриленко А.В., Червяков Ю.В. и др. (Сентябрь 2015 г.). «Внутримышечный перенос гена pCMV-vegf165 - эффективный метод лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии и терапии. 20 (5): 473–482. Дои:10.1177/1074248415574336. PMID 25770117. S2CID 13443907.
  108. ^ «О раке: начало испытаний терапии стволовыми клетками дает надежду пациентам с наследственным заболеванием крови». Мемориальный онкологический центр Слоуна-Кеттеринга. 16 июля 2012 г.. Получено 15 декабря 2012.
  109. ^ Поллак, Эндрю (20 июля 2012 г.) Европейское агентство поддержало одобрение генной терапии, Нью-Йорк Таймс.
  110. ^ Первая генная терапия одобрена Европейской комиссией В архиве 5 ноября 2012 г. Wayback Machine. UniQure (2 ноября 2012 г.). Проверено 15 декабря 2012 года.
  111. ^ «Chiesi и uniQure задерживают запуск Glybera, чтобы добавить данные». Биотехнологии. Фармацевтическое письмо. 4 августа 2014 г.. Получено 28 августа 2014.
  112. ^ Burger L, Hirschler B (26 ноября 2014 г.). «Первый препарат для генной терапии устанавливает рекорд по цене в миллион евро». Рейтер. Получено 30 марта 2015.
  113. ^ Whalen J (2 ноября 2012 г.). «Одобрение генной терапии является важной вехой». Wall Street Journal.
  114. ^ Моррисон С. (3 марта 2015 г.). «Цена в 1 миллион долларов за генную терапию Glybera». TradeSecrets.
  115. ^ Генная терапия впервые одобрена в Европе
  116. ^ Regalado A (4 мая 2016 г.). «Самое дорогое лекарство в мире - крах». Обзор технологий MIT.
  117. ^ Бозели, Сара (30 апреля 2013 г.). «Новаторские испытания генной терапии вселяют надежду для сердечных больных». Хранитель. Получено 28 апреля 2014.
  118. ^ Первое испытание генной терапии сердечной недостаточности начинается в Великобритании. Клиника врачей (8 сентября 2013 г.) В архиве 29 апреля 2014 г. Wayback Machine
  119. ^ Celladon получает от FDA статус передовой терапии для MYDICAR (R), новой, первой в своем классе терапии для лечения сердечной недостаточности В архиве 10 июля 2015 г. Wayback Machine. New York Times (10 апреля 2014 г.)
  120. ^ Фернандес-Руис I (март 2016 г.). «Генная терапия: нет улучшения результатов с помощью генной терапии сердечной недостаточности». Обзоры природы. Кардиология. 13 (3): 122–123. Дои:10.1038 / nrcardio.2016.14. PMID 26843287. S2CID 205472001.
  121. ^ Биффи А., Монтини Е., Лориоли Л., Чезани М., Фумагалли Ф., Плати Т. и др. (Август 2013). «Лентивирусная генная терапия гемопоэтическими стволовыми клетками способствует метахроматической лейкодистрофии». Наука. 341 (6148): 1233158. Дои:10.1126 / наука.1233158. PMID 23845948. S2CID 206546808.
  122. ^ Айути А., Биаско Л., Скарамуцца С., Ферруа Ф., Чикалезе М.П., ​​Барикорди С. и др. (Август 2013). «Генная терапия лентивирусными гемопоэтическими стволовыми клетками у пациентов с синдромом Вискотта – Олдрича». Наука. 341 (6148): 1233151. Дои:10.1126 / наука.1233151. ЧВК 4375961. PMID 23845947.
  123. ^ Галлахер, Джеймс (21 апреля 2015 г.) Генная терапия: «Приручить ВИЧ» для лечения болезней BBC News, Health, по состоянию на 21 апреля 2015 г.
  124. ^ Malech HL, Ochs HD (апрель 2015 г.). «Наступающая эра клинических преимуществ генной терапии». JAMA. 313 (15): 1522–1523. Дои:10.1001 / jama.2015.2055. PMID 25898049.
  125. ^ Генная терапия для детей с болезнью пузыря. Science Daily (18 ноября 2014 г.)
  126. ^ Генная терапия обеспечивает безопасное и долгосрочное облегчение для пациентов с тяжелой гемофилией B. Science Daily (20 ноября 2014 г.)
  127. ^ Били, Абигейл (25 января 2014 г.) Генная терапия восстанавливает зрение у людей с заболеваниями глаз Новый Ученый. Проверено 25 января 2014 г.
  128. ^ Тебас П., Штейн Д., Тан В.В., Фрэнк И., Ван С.К., Ли Джи и др. (Март 2014 г.). «Редактирование генов CCR5 в аутологичных Т-лимфоцитах CD4 людей, инфицированных ВИЧ». Медицинский журнал Новой Англии. 370 (10): 901–910. Дои:10.1056 / NEJMoa1300662. ЧВК 4084652. PMID 24597865.
  129. ^ Дворский, Георгий (6 марта 2014 г.) Ученые создают генетически модифицированные клетки, защищающие от ВИЧ io9, Биотехнология. Проверено 6 марта 2014 г.
  130. ^ Номер клинического исследования NCT02247843 на «Генную терапию стволовыми клетками при серповидноклеточной болезни» на ClinicalTrials.gov
  131. ^ Номер клинического исследования NCT00012545 за "Сбор и хранение стволовых клеток пуповины для лечения серповидноклеточной болезни" в ClinicalTrials.gov
  132. ^ "Десять вещей, которые вы могли пропустить в понедельник из мира бизнеса". Бостон Глобус. 3 февраля 2015 г.. Получено 13 февраля 2015.
  133. ^ Zimmer C (9 марта 2015 г.). «Защита без вакцины». Нью-Йорк Таймс. Получено 30 марта 2015.
  134. ^ Gardner MR, Kattenhorn LM, Kondur HR, von Schaewen M, Dorfman T, Chiang JJ, et al. (Март 2015 г.). «AAV-экспрессируемый eCD4-Ig обеспечивает надежную защиту от множественных заражений SHIV». Природа. 519 (7541): 87–91. Bibcode:2015Натура.519 ... 87Г. Дои:10.1038 / природа14264. ЧВК 4352131. PMID 25707797.
  135. ^ а б Уэйд Н. (19 марта 2015 г.). «Ученые добиваются запрета на метод редактирования генома человека». Нью-Йорк Таймс. Получено 20 марта 2015.
  136. ^ а б Pollack A (3 марта 2015 г.). «Новый мощный способ редактирования ДНК». Нью-Йорк Таймс. Получено 20 марта 2015.
  137. ^ а б Балтимор Д., Берг П., Ботчан М., Кэрролл Д., Чаро Р. А., Черч Г. и др. (Апрель 2015 г.). «Биотехнология. Разумный путь вперед для геномной инженерии и модификации генов зародышевой линии». Наука. 348 (6230): 36–38. Bibcode:2015Научный ... 348 ... 36B. Дои:10.1126 / science.aab1028. ЧВК 4394183. PMID 25791083.
  138. ^ а б Lanphier E, Urnov F, Haecker SE, Werner M, Smolenski J (март 2015). «Не редактируйте зародышевую линию человека». Природа. 519 (7544): 410–411. Bibcode:2015Натура.519..410л. Дои:10.1038 / 519410a. PMID 25810189.
  139. ^ Генри Р. (19 февраля 2017 г.). «Надежды на излечение лейкемии возрастают, поскольку девочка подвергается генетическому редактированию». Времена. Получено 20 февраля 2017.
  140. ^ Образец I (5 ноября 2015 г.). "Девочку впервые в мире вылечили" дизайнерскими иммунными клетками "'". Хранитель. Получено 6 ноября 2015.
  141. ^ Уэйд Н (3 декабря 2015 г.). «Ученые вводят мораторий на правки в геном человека, которые могут быть унаследованы». Нью-Йорк Таймс. Получено 3 декабря 2015.
  142. ^ Уолш Ф. (3 декабря 2015 г.). «Генное редактирование: приближается ли эра дизайнерских людей?». BBC News Health. Получено 31 декабря 2015.
  143. ^ Генетически измененная кожа спасает мальчика от редкой болезни
  144. ^ "Резюме мнения1 (первоначальное разрешение) Стримвелис" (PDF). Европейское агентство по лекарствам. 1 апреля 2016. С. 1–2.. Получено 13 апреля 2016.
  145. ^ Хиршелер Б (1 апреля 2016 г.). «Европа дает зеленый свет первой генной терапии для детей». Рейтер. Получено 13 апреля 2016.
  146. ^ Ривз Р. (6 июня 2016 г.). «Вторая генная терапия получает одобрение в Европе». Бионьюс. Получено 20 февраля 2017.
  147. ^ Коглан А (9 апреля 2016 г.). «Одобрено генной терапией». Новый Ученый. № 3068. С. 8–9.
  148. ^ Сираноски Д. (июль 2016 г.). «Китайские ученые первыми проведут первое испытание CRISPR на людях». Природа. 535 (7613): 476–477. Bibcode:2016Натура. 535..476C. Дои:10.1038 / природа.2016.20302. PMID 27466105.
  149. ^ Беннетт Дж. (15 ноября 2016 г.). «Китайские ученые первыми применили генное редактирование CRISPR на людях». Популярная механика. Получено 16 ноября 2016.
  150. ^ Ли Т.В., Южный К.В., Перри Л.А., Пенни-Димри Дж.С., Аслам А.А. (июнь 2016 г.). Южный KW (ред.). «Местная замена гена регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза для заболевания легких, связанного с кистозным фиброзом». Кокрановская база данных систематических обзоров (6): CD005599. Дои:10.1002 / 14651858.CD005599.pub5. PMID 27314455.
  151. ^ Уиппл Т. (1 марта 2017 г.). «Новая генная терапия» уменьшает опухоли, как кубики льда'". Времена. Получено 1 марта 2017.
  152. ^ Коглан А (март 2017 г.). «Генная терапия« излечивает »мальчика от болезни крови, от которой страдают миллионы». Новый ученый.
  153. ^ «Одобрение FDA приносит первую генную терапию в США». Выпуск новостей FDA. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 30 августа 2017.
  154. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и. «FDA одобрило использование аксикабтагена цилолейцела для лечения В-клеточной лимфомы большого размера». www.fda.gov. Получено 5 января 2018.
  155. ^ Зайнер, Джозия (6 октября 2017 г.). "Сделай сам, нокаут миостатина CRISPR человека". YouTube. Получено 20 мая 2020.
  156. ^ Зайнер, Джозия. «Первая попытка редактирования гена CRISPR человека». Получено 20 мая 2020.
  157. ^ «AP Exclusive: американские ученые пробуют редактировать первый ген в организме». НОВОСТИ AP. Получено 17 ноября 2020.
  158. ^ KaiserNov. 15, Джоселин; 2017; Вечер, 18:00 (15 ноября 2017 г.). «Человеку ввели инструменты для редактирования генов, чтобы вылечить его инвалидизирующую болезнь. Вот что вам нужно знать». Наука | AAAS. Получено 17 ноября 2020.CS1 maint: числовые имена: список авторов (связь)
  159. ^ Чжан, Сара (15 ноября 2017 г.). «Первый человек, чьи гены отредактированы внутри тела». Атлантический океан. Получено 17 ноября 2020.
  160. ^ Ледфорд, Хайди (5 сентября 2018 г.). «Первый тест на редактирование генов в теле обнадеживает». Природа. Дои:10.1038 / d41586-018-06195-6.
  161. ^ Маркионе, Мэрилин (7 февраля 2019 г.). «Тесты предполагают, что ученые достигли 1-го места в редактировании генов« в теле »». AP Новости. Получено 7 февраля 2019.
  162. ^ Персонал (2 февраля 2019 г.). «Исследование возрастающей дозы редактирования генома с помощью нуклеазы цинкового пальца (ZFN), терапевтической SB-913 у субъектов с MPS II». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США. Получено 7 февраля 2019.
  163. ^ Рангараджан С., Уолш Л., Лестер В., Перри Д., Мадан Б., Лаффан М. и др. (Декабрь 2017 г.). «Перенос гена фактора VIII AAV5 при тяжелой гемофилии А». Медицинский журнал Новой Англии. 377 (26): 2519–2530. Дои:10.1056 / nejmoa1708483. HDL:10044/1/57163. PMID 29224506.
  164. ^ ван ден Берг Х.М. (декабрь 2017 г.). «Лекарство от гемофилии в пределах досягаемости». Медицинский журнал Новой Англии. 377 (26): 2592–2593. Дои:10.1056 / nejme1713888. PMID 29224412.
  165. ^ Офис Уполномоченного (19 декабря 2017 г.). «FDA одобряет новую генную терапию для лечения пациентов с редкой формой наследственной потери зрения». FDA. Получено 20 декабря 2017.
  166. ^ Херпер, Мэтью (3 января 2018 г.). "Spark Therapeutics устанавливает цену на генную терапию для лечения слепоты в 850 000 долларов". Forbes. Получено 4 января 2018.
  167. ^ Шеридан К. (19 декабря 2017 г.). «FDA одобрило генную терапию для лечения слепоты в революционный момент для медицины на основе ДНК». Newsweek. Получено 20 декабря 2017.
  168. ^ Оловойе А., Оквунду К.И. (ноябрь 2018 г.). «Генная терапия серповидноклеточной анемии». Кокрановская база данных систематических обзоров. 11: CD007652. Дои:10.1002 / 14651858.CD007652.pub6. ЧВК 6517046. PMID 30480767.
  169. ^ Стейн, Роб (24 мая 2019 г.). «При цене 2,1 миллиона долларов новая генная терапия является самым дорогим лекарством на свете». энергетический ядерный реактор. Получено 24 мая 2019.
  170. ^ Тонг, Эмбер (3 июня 2019 г.). «Евросоюз одобряет генную терапию bluebird для лечения β-талассемии - теперь откиньтесь на спинку кресла и дождитесь цены». Получено 4 июн 2019.
  171. ^ «Зинтегло ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 8 июн 2020. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  172. ^ «Исследование однократной возрастающей дозы у участников с LCA10». Clinicaltrials.gov. Получено 20 августа 2019.
  173. ^ «Allergan и Editas Medicine начинают клиническое испытание фазы 1/2 Brilliance AGN-151587 (EDIT-101) для лечения LCA10». Editas Medicine. Получено 20 августа 2019.
  174. ^ Ледфорд, Хайди (5 марта 2020 г.). «Лечение CRISPR впервые введено прямо в тело». Природа. 579 (7798): 185. Bibcode:2020Натура.579..185л. Дои:10.1038 / d41586-020-00655-8. PMID 32157225.
  175. ^ «Золгенсма ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 16 октября 2020.
  176. ^ «Audentes Therapeutics предоставляет обновленную информацию о клинических испытаниях ASPIRO по оценке AT132 у пациентов с Х-сцепленной миотубулярной миопатией». Audentes Therapeutics. 10 августа 2020. Получено 21 сентября 2020.
  177. ^ «Аудентес Астеллас сообщает о третьей смерти в ходе испытания генной терапии». FierceBiotech. Получено 21 сентября 2020.
  178. ^ «Смертельные случаи с применением высоких доз генной терапии AAV». Природа Биотехнологии. 38 (8): 910. 1 августа 2020 г. Дои:10.1038 / s41587-020-0642-9. ISSN 1546-1696. PMID 32760031. S2CID 220981004.
  179. ^ а б «Либмельды: ожидает решения ЕС». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 16 октября 2020 г.. Получено 16 октября 2020. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  180. ^ «Новая генная терапия для лечения метахроматической лейкодистрофии редкого генетического заболевания». Европейское агентство по лекарствам. 16 октября 2020 г.. Получено 16 октября 2020. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  181. ^ Лизоген. «Lysogen представляет обновленную информацию о клиническом испытании AAVance по оценке LYS-SAF302 у пациентов с MPS IIIA - лизоген». Получено 17 октября 2020.
  182. ^ "Генный допинг ВАДА". ВАДА. Архивировано из оригинал 21 ноября 2009 г.. Получено 27 сентября 2013.
  183. ^ Кайзер Б., Маорон А., Миа А. (март 2007 г.). «Текущая антидопинговая политика: критическая оценка». BMC Медицинская этика. 8: 2. Дои:10.1186/1472-6939-8-2. ЧВК 1851967. PMID 17394662.
  184. ^ Пауэлл Р., Бьюкенен А. (февраль 2011 г.). «Разрыв цепей эволюции: перспектива преднамеренной генетической модификации у человека». Журнал медицины и философии. 36 (1): 6–27. Дои:10.1093 / jmp / jhq057. PMID 21228084.
  185. ^ Бейлис Ф, Роберт Дж.С. (2004). «Неизбежность технологий генетического улучшения». Биоэтика. 18 (1): 1–26. Дои:10.1111 / j.1467-8519.2004.00376.x. PMID 15168695.
  186. ^ Эванс Дж. (2002). Играя в Бога?: Генная инженерия человека и рационализация общественных биоэтических дебатов. Издательство Чикагского университета. ISBN 978-0-226-22262-2.
  187. ^ Генная терапия и генная инженерия. В архиве 3 декабря 2013 г. Wayback Machine Центр этики здоровья Медицинской школы Университета Миссури. 25 апреля 2013 г.
  188. ^ Роко MC, Бейнбридж WS (2002). «Конвергентные технологии для повышения производительности человека: интеграция с наномасштаба». Журнал исследований наночастиц. 4 (4): 281–295. Bibcode:2002JNR ..... 4..281R. Дои:10.1023 / А: 1021152023349. S2CID 136290217.
  189. ^ Allhoff F (март 2005 г.). «Генетическое улучшение зародышевой линии и сырье Ролза» (PDF). Журнал Института этики Кеннеди. 15 (1): 39–56. CiteSeerX 10.1.1.566.171. Дои:10.1353 / кен.2005.0007. PMID 15881795. S2CID 14432440.
  190. ^ Раниш Р. (январь 2020 г.). «Специальный выпуск: редактирование зародышевой линии человека». Биоэтика. 34 (1): 1–143.
  191. ^ «Этические вопросы, связанные с пренатальным генетическим тестированием. Совет по этическим и судебным вопросам, Американская медицинская ассоциация». Архив семейной медицины. 3 (7): 633–642. Июль 1994 г. Дои:10.1001 / archfami.3.7.633. PMID 7921302.
  192. ^ Декларация Инуямы: картирование генома человека, генетический скрининг и генная терапия. cioms.ch
  193. ^ Смит К.Р., Чан С., Харрис Дж. (Октябрь 2012 г.). «Генетическая модификация зародышевой линии человека: научные и биоэтические перспективы». Архив медицинских исследований. 43 (7): 491–513. Дои:10.1016 / j.arcmed.2012.09.003. PMID 23072719.
  194. ^ Рирдон С. (14 февраля 2017 г.). «Американские советники по науке намечают путь к генетически модифицированным младенцам». Природа. Дои:10.1038 / природа.2017.21474.
  195. ^ Liang P, Xu Y, Zhang X, Ding C, Huang R, Zhang Z, Lv J, Xie X, Chen Y, Li Y, Sun Y, Bai Y, Songyang Z, Ma W, Zhou C, Huang J (май 2015 г.) ). "CRISPR / Cas9-опосредованное редактирование генов в трипроядерных зиготах человека". Белки и клетки. 6 (5): 363–372. Дои:10.1007 / s13238-015-0153-5. ЧВК 4417674. PMID 25894090.
  196. ^ Колата Г. (23 апреля 2015 г.). «Китайские ученые редактируют гены эмбрионов человека, вызывая опасения». Нью-Йорк Таймс. Получено 24 апреля 2015.
  197. ^ Хармон А (14 февраля 2017 г.). «Редактирование генов человека пользуется поддержкой научной комиссии». Нью-Йорк Таймс. ISSN 0362-4331. Получено 17 февраля 2017.
  198. ^ Комитет по редактированию генов человека: научные, медицинские и этические соображения. «Редактирование генома человека: наука, этика и управление». nationalacademies.org. Национальная академия наук; Национальная Медицинская Академия. Получено 21 февраля 2017.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  199. ^ «Ученые одобряют генетическую инженерию младенцев». New York Post. Рейтер. 14 февраля 2017 г.. Получено 17 февраля 2017.
  200. ^ Организация генома человека. Комитет по этике HUGO (апрель 2001 г.). Заявление об исследованиях генной терапии.
  201. ^ Исаси Р.М., Нгуен Т.М., Кнопперс Б.М. (октябрь 2006 г.). «Национальная нормативно-правовая база в отношении технологий генетической модификации человека (соматическая модификация и модификация зародышевой линии)» (PDF). Центр генетики и общественной политики. Архивировано из оригинал (PDF) 17 сентября 2014 г.
  202. ^ а б Национальные институты здоровья. Рекомендации NIH по исследованиям молекул рекомбинантных или синтетических нуклеиновых кислот. Пересмотрено в апреле 2016 г.
  203. ^ Министерство здравоохранения и социальных служб США. Национальная комиссия по защите людей - субъектов биомедицинских и поведенческих исследований. Отчет Бельмона: этические принципы и руководящие принципы защиты людей - субъектов исследования. 18 апреля 1979 г.
  204. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (14 октября 1993 г.). «Применение действующих законодательных органов в отношении продуктов для терапии соматическими клетками человека и продуктов для генной терапии» (PDF). Федеральный регистр. 58 (197).
  205. ^ Министерство здравоохранения и социальных служб США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Центр оценки и исследований биологических препаратов. Руководство для промышленности: Руководство по терапии соматическими клетками человека и генной терапии. Март 1998 г.
  206. ^ "Я - легенда из реальной жизни?" Исследователь поддерживает разработку «реовируса» как потенциального лечения рака ». Sciencedaily.com. 9 мая 2008 г.. Получено 17 августа 2010.
  207. ^ Изменит ли генная терапия человеческую расу? на IMDb
  208. ^ Cass S (15 сентября 2008 г.). "Звездные врата Атлантиды: генная терапия". Обнаружить. Получено 14 декабря 2016.
  209. ^ Билер, Стэн; Диксон, Лиза (11 июля 2006 г.). Читая Звездные врата SG-1. И. Б. Таурис. ISBN 978-1-84511-183-0.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка