WikiDer > Белок синдрома Вискотта – Олдрича

Wiskott–Aldrich syndrome protein

БЫЛ
Протеин PBB WAS image.jpg
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыБЫЛ, SCNX, THC, THC1, WASPA, WASp, IMD2, синдром Вискотта-Олдрича, фактор, способствующий нуклеации актина WASP
Внешние идентификаторыOMIM: 300392 MGI: 105059 ГомолоГен: 30970 Генные карты: БЫЛ
Расположение гена (человек)
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человек)[1]
Х-хромосома (человек)
Геномное местоположение для WAS
Геномное местоположение для WAS
ГруппаXp11.23Начните48,676,596 бп[1]
Конец48,691,427 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE WAS 205400 в формате fs.png

PBB GE WAS 38964 r в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

7454

22376

Ансамбль

ENSG00000015285

ENSMUSG00000031165

UniProt

P42768

P70315

RefSeq (мРНК)

NM_000377

NM_009515

RefSeq (белок)

NP_000368
NP_000368.1

NP_033541

Расположение (UCSC)Chr X: 48.68 - 48.69 МбChr X: 8.08 - 8.09 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В Белок синдрома Вискотта – Олдрича (WASp) - это 502-аминокислота белок экспрессируется в клетках кроветворный система, которая у человека кодируется БЫЛ ген. В неактивном состоянии WASp существует в аутоингибированной конформации с последовательностями, близкими к его C-конец привязка к региону рядом с N-конец. Его активация зависит от CDC42 и PIP2 действует, чтобы нарушить это взаимодействие, заставляя белок WASp «открываться». Это обнажает домен около C-конца WASp, который связывается с и активирует Комплекс Арп2 / 3. Активированный Arp2 / 3 зарождается новый F-актин.

WASp является членом-основателем семейства генов, которое также включает широко выраженные N-WASP (нейрональный белок синдрома Вискотта – Олдрича), ШРАМ/WAVE1, МЫТЬ, WHAMM, и JMY.[5][6] WAML (аналог WASP и MIM), WAWH (WASP без домена WH1) и WHIMP (гомология WAVE в выступах мембраны) были обнаружены совсем недавно.[7][8]

Структура и функции

Семейство белков синдрома Вискотта-Олдрича (WAS) имеет сходную доменную структуру и участвует в передаче сигналов от рецепторов на клеточной поверхности к актиновому цитоскелету. Наличие ряда различных мотивов предполагает, что они регулируются множеством разных мотивов. стимулы, и взаимодействуют с несколькими белками. Эти белки прямо или косвенно связаны с небольшими GTPase CDC42, который, как известно, регулирует образование актиновых филаментов и организующий комплекс цитоскелета, Arp2 / 3.

Белки семейства WASp включают WASp, N-WASp, SCAR / WAVE, WHAMM и WASH, пять из них имеют общий C-концевой VCA (верпролин, центральный, кислотный) домен, где они взаимодействуют с нуклеирующим комплексом актина (ARP2 / 3) и они различаются терминальными доменами. WASp и N-WASP являются аналогами, они содержат N-концевой домен EVH1, C-концевой домен VCA и центральные домены B и GBD (GTP-связывающий домен). WASp экспрессируется исключительно в гемопоэтических клетках, а WASp нейронов (N-WASp) экспрессируется повсеместно. N-WASp содержит область вывода и область управления, которые необходимы для его регуляции. Область вывода называется доменом VVCA. Он расположен ближе к С-концевому концу белка и содержит четыре мотива: два мотива гомологии верпролина (VV) связывают мономеры актина и доставляют их к Arp2 / 3; когда-то считалось, что центральный домен (C) связывает cofilin, но теперь считается, что он усиливает взаимодействия между V-доменами и мономерами актина, а также взаимодействие между A-доменом и Arp2 / 3; а кислотный мотив (А) связывает Arp2 / 3.[9] Изолировано, область VCA является конститутивно активной. Однако в полноразмерном N-WASp контрольная область подавляет активность домена VCA. Контрольная область расположена на N-конце N-WASp.[10] Контрольная область содержит CDC42-связывающий домен (GBP) и PIP2-связывающий домен (B), оба из которых имеют решающее значение для правильной регуляции N-WASp.[10] Совместное связывание CDC42 и PIP2 снимает аутоингибирование N-WASp, заставляя Arp2 / 3 осуществлять полимеризацию актина.[10] Белок, взаимодействующий с WASp (WIP), взаимодействует с N-концевым доменом WASp (WH1), предотвращая его деградацию и стабилизируя его аутоингибиторную конформацию.

В отсутствие CDC42 и PIP2 N-WASp находится в неактивной заблокированной конформации.[10] Совместное связывание как CDC42, так и PIP2 снимает аутоингибирование. Кооперативное связывание CDC42 и PIP2 термодинамически благоприятно; связывание одного усиливает связывание другого.[10] CDC42 и PIP2 локализуют комплекс N-WASp-Arp2 / 3 на плазматической мембране. Эта локализация гарантирует, что полимеры актина будут способны проталкивать плазматическую мембрану и образовывать филоподий, необходимый для подвижности клеток.[11]

WASp необходим для различных функций миелоидных и лимфоидных иммунных клеток. Многие из них, такие как фагоцитоз и образование подосом, связаны с его ролью в регуляции полимеризации актиновых филаментов. Другие функции WASP зависят от его активности в качестве скаффолдного белка для сборки эффективных сигнальных комплексов ниже антигенного рецептора или взаимодействия интегрина.[12] В частности, в NK-клетках он участвует в образовании синапсов и поляризации перфорина в иммунном синапсе для цитотоксичности NK-клеток. Когда WASp отсутствует или мутировали Т-клетки и В-клетки, это также влияет на формирование иммунного синапса и последующую передачу сигналов TCR / BCR.

Клиническое значение

Синдром Вискотта – Олдрича это редкое наследственное, Х-сцепленное, рецессивное заболевание, характеризующееся иммунной дисрегуляцией и микротромбоцитопения, и вызвано мутациями в WASp ген. В WASp Продукт гена представляет собой цитоплазматический белок, экспрессирующийся исключительно в гематопоэтических клетках, которые обнаруживают нарушения передачи сигналов и цитоскелета у пациентов с СВО. Был описан вариант транскрипта, возникающий в результате использования альтернативного промотора и содержащий другую последовательность 5 'UTR, но его полноразмерная природа неизвестна.[13]

WASp является продуктом WASp, и мутации в WASp может привести к синдрому Вискотта – Олдрича (Х-сцепленное заболевание, которое в основном поражает мужчин с симптомами, которые включают тромбоцитопения, экзема, повторяющийся инфекции, и малогабаритные тромбоциты) у этих пациентов белок обычно значительно снижен или отсутствует. Другие, менее инактивирующие мутации, влияющие на WASp причина Х-сцепленная тромбоцитопенияили XLT, где обычно можно определить уровни белка с помощью проточной цитометрии. Большинство мутаций, вызывающих классический WAS, локализованы в домене WH1 белка.[14] и эти мутации влияют на связывание с WASp-взаимодействующим белком.[15] Мутации, расположенные в домене GBD, нарушают аутоингибирование и приводят к образованию развернутого белка, который постоянно активен. В отличие от WAS и XLT, WASp в этом случае присутствует и активен. Активированный WASP приводит к ядерной локализации актиновых филаментов, и это может привести к преждевременному апоптозу, анеуплоидии и неспособности пройти цитокинез, вызывая миелодисплазию и Х-сцепленную нейтропению.

Взаимодействия

Было показано, что белок синдрома Вискотта – Олдрича взаимодействовать с участием:

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000015285 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031165 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Поллитт А.Ю., Инсалл Р.Х. (август 2009 г.). «Белки WASP и SCAR / WAVE: драйверы сборки актина». Журнал клеточной науки. 122 (Pt 15): 2575–8. Дои:10.1242 / jcs.023879. ЧВК 2954249. PMID 19625501.
  6. ^ Бурьянек Л.Е., Содерлинг С.Х. (апрель 2013 г.). «Под замком: пространственно-временная регуляция белков семейства WASP координирует отдельные динамические клеточные процессы». Семинары по клеточной биологии и биологии развития. 24 (4): 258–66. Дои:10.1016 / j.semcdb.2012.12.005. ЧВК 3656410. PMID 23291261.
  7. ^ Ода А, Это К (апрель 2013 г.). «WASPs и WAVEs: от молекулярной функции к физиологии в гемопоэтических клетках». Семинары по клеточной биологии и биологии развития. Белки WASP / WAVE: расширение членов и функций и роль вариации плоидности в клеточной адаптации. 24 (4): 308–13. Дои:10.1016 / j.semcdb.2013.03.002. PMID 23499790.
  8. ^ Кабравала, Шаиль; Циммер, Маргарет Д .; Кампеллон, Кеннет Г. (14 января 2020 г.). «WHIMP связывает механизм нуклеации актина с передачей сигналов киназы семейства Src во время протрузии и подвижности». bioRxiv: 2020.01.14.906784. Дои:10.1101/2020.01.14.906784.
  9. ^ Хиггс Х.Н., Поллард Т.Д. (2001). «Регулирование формирования сети актиновых филаментов посредством комплекса ARP2 / 3: активация разнообразным набором белков». Ежегодный обзор биохимии. 70 (1): 649–76. Дои:10.1146 / annurev.biochem.70.1.649. PMID 11395419.
  10. ^ а б c d е Prehoda KE, Scott JA, Mullins RD, Lim WA (октябрь 2000 г.). «Интеграция нескольких сигналов посредством совместной регуляции комплекса N-WASP-Arp2 / 3». Наука. 290 (5492): 801–6. Bibcode:2000Sci ... 290..801P. Дои:10.1126 / science.290.5492.801. PMID 11052943.
  11. ^ Рохатги Р., Ма Л., Мики Х., Лопес М., Кирххаузен Т., Такенава Т., Киршнер М.В. (апрель 1999 г.). «Взаимодействие между N-WASP и комплексом Arp2 / 3 связывает Cdc42-зависимые сигналы со сборкой актина». Ячейка. 97 (2): 221–31. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80732-1. PMID 10219243.
  12. ^ Трэшер А.Дж., Бернс С.О. (март 2010 г.). «WASP: ключевая иммунологическая многозадачность». Обзоры природы. Иммунология. 10 (3): 182–92. Дои:10.1038 / nri2724. PMID 20182458.
  13. ^ «Ген Энтреса: синдром Вискотта-Олдрича (экзема-тромбоцитопения)».
  14. ^ Раджмохан Р., Раода А., Вонг М. Х., Танабалу Т. (декабрь 2009 г.). «Характеристика мутантов синдрома Вискотта-Олдрича (WAS) с использованием Saccharomyces cerevisiae». FEMS дрожжевые исследования. 9 (8): 1226–35. Дои:10.1111 / j.1567-1364.2009.00581.x. PMID 19817875.
  15. ^ Раджмохан Р., Мэн Л., Ю С., Танабалу Т. (апрель 2006 г.). «WASP подавляет дефект роста штамма Saccharomyces cerevisiae las17Delta в присутствии WIP». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 342 (2): 529–36. Дои:10.1016 / j.bbrc.2006.01.160. PMID 16488394.
  16. ^ а б Тиан Л., Нельсон Д.Л., Стюарт Д.М. (март 2000 г.). «Cdc42-взаимодействующий белок 4 опосредует связывание белка синдрома Вискотта-Олдрича с микротрубочками». Журнал биологической химии. 275 (11): 7854–61. Дои:10.1074 / jbc.275.11.7854. PMID 10713100.
  17. ^ Ким А.С., Какалис Л.Т., Абдул-Манан Н., Лю Г.А., Розен М.К. (март 2000 г.). «Аутоингибирование и механизмы активации белка синдрома Вискотта-Олдрича». Природа. 404 (6774): 151–8. Дои:10.1038/35004513. PMID 10724160.
  18. ^ Коллури Р., Толиас К.Ф., Карпентер К.Л., Розен Ф.С., Кирххаузен Т. (май 1996 г.). «Прямое взаимодействие белка синдрома Вискотта-Олдрича с GTPase Cdc42». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (11): 5615–8. Bibcode:1996 ПНАС ... 93,56 15 К. Дои:10.1073 / пнас.93.11.5615. ЧВК 39296. PMID 8643625.
  19. ^ Саймонс М., Дерри Дж. М., Карлак Б., Цзян С., Лемахье В., Маккормик Ф., Франк Ю., Або А (март 1996 г.). «Белок синдрома Вискотта-Олдрича, новый эффектор для GTPase CDC42Hs, участвует в полимеризации актина». Ячейка. 84 (5): 723–34. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81050-8. PMID 8625410.
  20. ^ Oda A, Ochs HD, Lasky LA, Spencer S, Ozaki K, Fujihara M, Handa M, Ikebuchi K, Ikeda H (май 2001 г.). «CrkL - это адаптер для белка синдрома Вискотта-Олдрича и Syk». Кровь. 97 (9): 2633–9. Дои:10.1182 / blood.v97.9.2633. PMID 11313252.
  21. ^ а б She HY, Rockow S, Tang J, Nishimura R, Skolnik EY, Chen M, Margolis B, Li W (сентябрь 1997 г.). «Белок синдрома Вискотта-Олдрича связан с адаптерным белком Grb2 и рецептором эпидермального фактора роста в живых клетках». Молекулярная биология клетки. 8 (9): 1709–21. Дои:10.1091 / mbc.8.9.1709. ЧВК 305731. PMID 9307968.
  22. ^ а б c d е ж Банин С., Чыонг О, Кац Д.Р., Уотерфилд, доктор медицины, Брикелл П.М., Подагра I (август 1996 г.). «Белок синдрома Вискотта-Олдрича (WASp) является партнером по связыванию протеин-тирозинкиназ семейства c-Src». Текущая биология. 6 (8): 981–8. Дои:10.1016 / s0960-9822 (02) 00642-5. PMID 8805332.
  23. ^ а б c Finan PM, Soames CJ, Wilson L, Nelson DL, Stewart DM, Truong O, Hsuan JJ, Kellie S (октябрь 1996 г.). «Идентификация областей белка синдрома Вискотта-Олдрича, ответственных за ассоциацию с выбранными доменами 3 гомологии Src». Журнал биологической химии. 271 (42): 26291–5. Дои:10.1074 / jbc.271.42.26291. PMID 8824280.
  24. ^ а б c Риверо-Лескано О.М., Марсилла А., Самешима Дж. Х., Роббинс К. С. (октябрь 1995 г.). «Белок синдрома Вискотта-Олдрича физически ассоциируется с Nck через 3 гомологии Src доменов». Молекулярная и клеточная биология. 15 (10): 5725–31. Дои:10.1128 / MCB.15.10.5725. ЧВК 230823. PMID 7565724.
  25. ^ Банин С., Подагра I, Брикелл П. (август 1999 г.). «Взаимодействие между белком синдрома Вискотта-Олдрича (WASP) и протеин-тирозинкиназой Fyn». Отчеты по молекулярной биологии. 26 (3): 173–7. Дои:10.1023 / А: 1006954206151. PMID 10532312.
  26. ^ Кори ГО, Маккарти-Морро Л., Банин С., Подагра I, Брикелл П. М., Левинский Р. Дж., Киннон С., Lovering RC (ноябрь 1996 г.). «Доказательства того, что белок синдрома Вискотта-Олдрича может участвовать в сигнальных путях лимфоидных клеток». Журнал иммунологии. 157 (9): 3791–5. PMID 8892607.
  27. ^ Баннелл С.К., Генри П.А., Коллури Р., Кирххаузен Т., Риклс Р.Дж., Берг Л.Дж. (октябрь 1996 г.). «Идентификация лигандов 3 домена гомологии Itk / Tsk Src». Журнал биологической химии. 271 (41): 25646–56. Дои:10.1074 / jbc.271.41.25646. PMID 8810341.
  28. ^ Макгэвин М.К., Бадур К., Харди Л.А., Кубески Т.Дж., Чжан Дж., Симинович К.А. (декабрь 2001 г.). «Адаптер интерсектина 2 связывает опосредованную белком синдрома Вискотта-Олдрича (WASp) полимеризацию актина с эндоцитозом рецептора антигена Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины. 194 (12): 1777–87. Дои:10.1084 / jem.194.12.1777. ЧВК 2193569. PMID 11748279.
  29. ^ Краузе М., Сечи А.С., Конрад М., Моннер Д., Гертлер Ф. Б., Веланд Дж. (Апрель 2000 г.). «Fyn-связывающий белок (Fyb) / SLP-76-связанный белок (SLAP), Ena / вазодилататор-стимулированные фосфопротеиновые (VASP) белки и комплекс Arp2 / 3 связывают передачу сигналов Т-клеточного рецептора (TCR) с актиновым цитоскелетом» ». Журнал клеточной биологии. 149 (1): 181–94. Дои:10.1083 / jcb.149.1.181. ЧВК 2175102. PMID 10747096.
  30. ^ Окабе С., Фукуда С., Броксмайер Х.Э. (июль 2002 г.). «Активация белка синдрома Вискотта-Олдрича и его ассоциация с другими белками фактором-1альфа, происходящим из стромальных клеток, связана с миграцией клеток в линии Т-лимфоцитов». Экспериментальная гематология. 30 (7): 761–6. Дои:10.1016 / s0301-472x (02) 00823-8. PMID 12135674.
  31. ^ Ву Й, Спенсер С.Д., Ласки Л.А. (март 1998 г.). «Фосфорилирование тирозина регулирует SH3-опосредованное связывание белка синдрома Вискотта-Олдрича с PSTPIP, белком, связанным с цитоскелетом». Журнал биологической химии. 273 (10): 5765–70. Дои:10.1074 / jbc.273.10.5765. PMID 9488710.
  32. ^ Рамеш Н., Антон И.М., Хартвиг ​​Дж. Х., Геха Р.С. (декабрь 1997 г.). «WIP, белок, связанный с белком синдрома Вискотта-Альдриха, индуцирует полимеризацию и перераспределение актина в лимфоидных клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (26): 14671–6. Bibcode:1997PNAS ... 9414671R. Дои:10.1073 / pnas.94.26.14671. ЧВК 25088. PMID 9405671.
  33. ^ Антон И.М., Лу В., Майер Б.Дж., Рамеш Н., Геха Р.С. (август 1998 г.). «Белок, взаимодействующий с белком (WIP) синдрома Вискотта-Олдрича, связывается с адаптерным белком Nck». Журнал биологической химии. 273 (33): 20992–5. Дои:10.1074 / jbc.273.33.20992. PMID 9694849.

дальнейшее чтение

внешние ссылки