WikiDer > Ахондроплазия

Achondroplasia
Ахондроплазия
Джейсон Акунья - Wee-Man - Waterfront Marriott, Портленд, Орегон - 15 августа 2009 г. - Full Body.jpg
Джейсон "Wee Man" Acuña, американский актер и каскадер с ахондроплазией
Произношение
СпециальностьМедицинская генетика
СимптомыКороткие руки и ноги, увеличенная голова, выступающий лоб[3]
ОсложненияИнфекции уха, гиперлордоз, боль в спине, стеноз позвоночного канала, гидроцефалия[3]
ПричиныГенетический (аутосомно-доминантный мутация в FGFR3 ген)[3]
Факторы рискаОтцовский возраст[4][3]
Диагностический методНа основании симптомов генетическое тестирование если не уверен[5]
Дифференциальный диагнозГипохондроплазия, танатофорная дисплазия, гипоплазия волос и хрящей, псевдоахондроплазия[5]
лечениеГруппы поддержки, гормональная терапия, лечение осложнений[5]
ПрогнозНа 10 лет короче продолжительность жизни[5]
Частота1 из 27 500 человек[3]

Ахондроплазия это генетическое расстройство чья основная особенность карликовость.[3] У людей с этим заболеванием руки и ноги короткие, а торс обычно нормальной длины.[3] У пострадавших средний рост взрослого человека составляет 131 сантиметр (4 фута 4 дюйма) для мужчин и 123 сантиметра (4 фута) для женщин.[3] Другие функции включают увеличенная голова и выступающий лоб.[3] Осложнения могут включать: апноэ во сне или повторяющийся ушные инфекции.[3] Расстройство обычно не влияет на интеллект.[3]

Ахондроплазия вызвана мутацией в рецептор фактора роста фибробластов 3 (FGFR3) ген что приводит к его белок будучи сверхактивный.[3] У расстройства есть аутосомно-доминантный режим наследования, что означает, что для возникновения этого состояния требуется только одна мутированная копия гена.[6] Около 80% случаев являются результатом новой мутации, которая происходит от отца. сперма.[5] Остальные наследуются от родителя с условием.[3] Риск новой мутации увеличивается с возраст отца.[4] В семьях с двумя больными родителями дети, унаследовавшие оба пораженных гена, обычно умереть до рождения или в раннем младенчестве от затрудненного дыхания.[3] Состояние обычно диагностируется на основании симптомов, но может быть подтверждено генетическое тестирование.[5]

Лечение может включать: группы поддержки и гормональная терапия.[5] Усилия по лечению или предотвращению таких осложнений, как ожирение, гидроцефалия, обструктивное апноэ во сне, инфекции среднего уха или стеноз позвоночного канала может потребоваться.[5] Ожидаемая продолжительность жизни пострадавших примерно на 10 лет меньше средней.[5] Ахондроплазия - самая частая причина карликовости.[4] и затрагивает примерно 1 из 27 500 человек.[3] Самым коротким известным взрослым с этим заболеванием является Джиоти Амге62,8 см (2 фута 0,7 дюйма).[7]

Признаки и симптомы

Причины

Ахондроплазия вызвана мутацией в рецептор фактора роста фибробластов 3 (FGFR3) ген.[8] Этот ген в основном отвечает за выработку белка, рецептора фактора роста фибробластов 3. Этот белок способствует выработке коллагена и других структурных компонентов в тканях и костях.[9] Мутация гена FGFR3 влияет на то, как этот белок взаимодействует с факторами роста, что приводит к осложнениям с образованием кости. Хрящ не может полностью развиться в кость, из-за чего человек становится непропорционально ниже ростом.

В нормальном развитии FGFR3 отрицательно регулирует рост костей. При ахондроплазии мутированная форма рецептора конститутивно активна, что приводит к сильному укорочению костей. Эффект генетически доминантный, с одной мутантной копией FGFR3 ген является достаточным, чтобы вызвать ахондроплазию, в то время как две копии мутантного гена неизменно фатальны (рецессивная летальность) до или вскоре после рождения (известная как летальный аллель). Это происходит из-за дыхательной недостаточности из-за недоразвитой грудной клетки.[3] Таким образом, человек с ахондроплазией имеет 50% шанс передать карликовость каждому из своих потомков. Люди с ахондроплазией могут родиться от родителей, у которых нет этого заболевания из-за: спонтанная мутация.[10]

Ахондроплазия может передаваться по аутосомному типу. В парах, где один из партнеров страдает ахондроплазией, существует 50% -ная вероятность передачи заболевания своему ребенку при каждой беременности. В ситуациях, когда оба родителя страдают ахондроплазией, существует 50% -ная вероятность того, что у ребенка будет ахондроплазия, 25% -ная вероятность, что у ребенка не будет, и 25% -ная вероятность того, что ребенок унаследует ген от обоих родителей, что приведет к двойному доминированию и приведет к тяжелой форме. или летальная дисплазия костей.[11]

Исследования показали, что мутации новых генов ахондроплазии наследуются исключительно от отца и происходят во время сперматогенез; было предположено, что сперматозоиды, несущие мутацию в FGFR3, обладают избирательным преимуществом перед сперматозоидами с нормальным FGFR3.[4] Частота мутаций в сперматозоидах, приводящих к ахондроплазии, увеличивается пропорционально возрасту отца, а также пропорционально воздействию ионизирующее излучение.[12] Частота ахондроплазии у детей отцов старше 50 лет составляет 1 из 1875 по сравнению с 1 из 15 000 среди населения в целом.[13] Исследования уролог Гарри Фиш из Центра мужской репродукции в Колумбийская пресвитерианская больница в 2013 году указали, что у людей этот дефект может быть унаследован исключительно от отца и становится все более вероятным с возрастом отца, особенно у мужчин, размножающихся после 35 лет.[14]

Есть два других синдрома с генетической основой, аналогичной ахондроплазии: гипохондроплазия и танатофорная дисплазия.

Диагностика

Деталь Las Meninas от Диего Веласкес (1656), на котором изображены Марибарбола и Николасито Пертусато (справа), ахондропластические карлики в окружении Инфанта Маргарита

Ахондроплазию можно обнаружить до рождения по пренатальный УЗИ. Перед рождением ребенка можно провести анализ ДНК, чтобы выявить гомозиготность, при этом две копии мутантного гена передаются по наследству, летальное состояние, приводящее к мертворожденные. Клинические признаки включают мегалоцефалию, короткие конечности, выступающий лоб, грудопоясничный кифоз и гипоплазию средней части лица.[15] Могут наблюдаться такие осложнения, как неправильный прикус зубов, гидроцефалия и повторный средний отит.[15] Риск смерти в младенчестве увеличивается из-за вероятности компрессии спинного мозга с обструкцией верхних дыхательных путей или без нее.

Рентгенологические данные

Обследование скелета полезно для подтверждения диагноза ахондроплазии. Череп большой, с узким большое затылочное отверстие, и относительно небольшое основание черепа. Тела позвонков короткие и уплощенные, с относительно большой высотой межпозвоночного диска, имеется врожденно суженный спинномозговой канал. Крылья подвздошной кости маленькие, квадратные, с узкой седалищной выемкой и горизонтальной крышей вертлужной впадины.[16][17] Трубчатые кости короткие и толстые с метафизарный чашеобразные, расширяющиеся и нерегулярные пластинки роста.[16] Фибулярный разрастание присутствует. Рука широкая с короткой пястные кости и фаланги, и конфигурация трезубца. Ребра короткие, передние концы чашеобразные.[16] Если рентгенографический черты не являются классическими, поиск другого диагноза следует развлекать. Из-за чрезвычайно деформированной костной структуры люди с ахондроплазией часто "двойной сочлененный". Диагноз может быть поставлен по внутриутробному УЗИ прогрессирующим несоответствием между бедренная кость длина и бипариетальный диаметр по возрасту. Конфигурацию руки трезубца можно увидеть, если пальцы полностью вытянуты.

Другой отличительной особенностью синдрома является грудопоясничный гиббус в младенчестве.

лечение

Нет известного лекарства от ахондроплазии, хотя причина мутации рецептора фактора роста была обнаружена. Хотя он используется людьми без ахондроплазии для роста, гормон роста человека не помогает людям с ахондроплазией, которые связаны с другим гормональным путем. Обычно лучшие результаты появляются в течение первого и второго года терапии.[18] После второго года терапии гормоном роста полезный рост костей уменьшается,[19] поэтому терапия не является удовлетворительным долгосрочным лечением.[18]

Экспериментальный препарат под названием Восоритид показал многообещающие результаты на стадии 3 испытаний на людях, хотя его долгосрочные эффекты неизвестны.[20]

Спорная хирургия удлинение конечностей увеличит длину ног и рук человека с ахондроплазией.[21]

Осложнения

Дети

Дети с ахондроплазией часто имеют меньший мышечный тонус; из-за этого у них часто наблюдается задержка ходьбы и моторики. Также часто у детей искривлены ноги, сколиоз, лордоз, артрит, проблемы с гибкостью суставов, проблемы с дыханием, ушные инфекции и скученность зубов.[22] Эти проблемы можно лечить с помощью хирургии, подтяжек или физиотерапии.

Гидроцефалия - тяжелый эффект, связанный с ахондроплазией у детей. Это состояние возникает, когда спинномозговая жидкость не может поступать в череп и выходить из него из-за сужения позвоночника.[23] Это накопление жидкости связано с увеличением головы, рвотой, летаргией, головными болями и раздражительностью.[24] А шунтирующая операция обычно выполняется для лечения этого состояния, но также может быть выполнена эндоскопическая третья вентрикулостомия.[25]

Взрослые

Взрослые с ахондроплазией часто сталкиваются с проблемами ожирения и апноэ во сне. Взрослые люди также страдают онемением или покалыванием в ногах из-за сдавления нервов.

Беременность у женщин с ахондроплазией считается повышенным риском. У женщин с ахондроплазией дети обычно рожают через кесарево сечение, чтобы предотвратить осложнения, которые могут возникнуть при естественных родах.[26]

Эпидемиология

Ахондроплазия - одно из нескольких врожденных состояний с похожими проявлениями, например: несовершенный остеогенез, множественная эпифизарная дисплазия тарда ахондрогенез, остеопетроз, и танатофорная дисплазия. Это затрудняет оценку распространенности, поскольку со временем меняются субъективные диагностические критерии. Одно подробное и длительное исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что распространенность, определенная при рождении, составляла всего 1,3 на 100 000 живорождений.[27] Другое исследование, проведенное в то же время, показало, что показатель составляет 1 на 10 000.[27]

Другие животные

Из-за их непропорциональной карликовости некоторые собака породы традиционно классифицируются как «ахондропластические». Так обстоит дело с такса, Бассет-хаунд, корги и бульдог породы.[28][29][30] Данные полногеномных исследований ассоциации у коротконогих собак показывают сильную связь этого признака с ретрогеном, кодирующим фактор роста фибробластов 4 (FGF4).[31] Поэтому кажется маловероятным, что собаки и люди страдают ахондропластикой по одним и тем же причинам. Однако гистологические исследования у некоторых ахондропластических пород собак показали измененные структуры клеток в хрящах, которые очень похожи на те, которые наблюдаются у людей с ахондроплазией.[32]

Похожая форма ахондроплазии была обнаружена в помете поросят от фенотипически нормальной датской свиноматки. Карликовость была унаследована доминантно у потомков из этого помета. Поросята родились фенотипически нормальными, но по мере достижения зрелости становились все более и более симптоматичными.[33] Это связано с мутацией белка коллаген, тип X, альфа 1, кодируемый геном COL10A1. У людей подобная мутация (G595E) была связана с Метафизальная хондродисплазия Шмида (SMCD), относительно легкое заболевание скелета, которое также связано с карликовостью.

Теперь вымершие Анконская овца был создан людьми путем селективного разведения обычных домашних овец с ахондроплазией. Туловище среднего размера в сочетании с относительно меньшими ногами, вызванными ахондроплазией, было ценно за то, что уменьшило вероятность побега пораженной овцы, не влияя на количество шерсти или мяса, производимое каждой овцой.[34]

Исследование

По состоянию на 2019 год, предварительные данные показали, что экспериментальные пептид препарат, средство, медикамент восоритид увеличивает скорость роста у людей с ахондроплазией. Препарат подавляет активность FGFR3.[35]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ «Ахондроплазия». Оксфордские словари Британский словарь. Oxford University Press. Получено 2016-01-20.
  2. ^ «Ахондроплазия». Словарь Merriam-Webster.
  3. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п «Ахондроплазия». Домашний справочник по генетике. Май 2012 г.. Получено 12 декабря 2017.
  4. ^ а б c d Хортон, Уильям А; Холл, Джудит Джи; Хехт, Жаклин Т (июль 2007 г.). «Ахондроплазия». Ланцет. 370 (9582): 162–172. Дои:10.1016 / S0140-6736 (07) 61090-3. PMID 17630040. S2CID 208788746.
  5. ^ а б c d е ж г час я Паули, РМ; Адам, депутат; Ardinger, HH; Пагон, РА; Уоллес, ЮВ; Бин, LJH; Меффорд, ХК; Стивенс, К; Амемия, А; Ледбеттер, Н. (2012). «Ахондроплазия». GeneReviews. PMID 20301331.
  6. ^ «Ахондроплазия». Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS. 2016. Получено 12 декабря 2017.
  7. ^ «Самая низкая женщина в мире: это официально - Джоти Амге из Индии - новая рекордсменка». Книга Рекордов Гиннесса. 13 декабря 2011 г.. Получено 12 декабря 2017.
  8. ^ «Узнаем об ахондроплазии». Национальный институт исследования генома человека (NHGRI). Получено 2018-09-26.
  9. ^ Справка, Дом генетики. «Ген FGFR3». Домашний справочник по генетике. Получено 2018-09-26.
  10. ^ Richette P, Bardin T, Stheneur C (2007). «Ахондроплазия: от генотипа к фенотипу». Суставная кость позвоночника. 75 (2): 125–30. Дои:10.1016 / j.jbspin.2007.06.007. PMID 17950653.
  11. ^ «Ахондроплазия». Получено 2018-09-26.
  12. ^ Вайробек А.Дж., Эскенази Б., Янг С., Арнхейм Н., Тиман-Боге И., Джабс Е.В., Глейзер Р.Л., Пирсон Ф.С., Эвенсон Д. (2006). «Пожилой возраст оказывает различное влияние на повреждение ДНК, целостность хроматина, генные мутации и анеуплоидии в сперматозоидах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (25): 9601–9606. Bibcode:2006PNAS..103.9601W. Дои:10.1073 / pnas.0506468103. ЧВК 1480453. PMID 16766665.
  13. ^ Ковач Дж. Р., Аддаи Дж., Смит Р. П., Трус Р. М., Лэмб Д. ​​Д., Липшульц Л. И. (2013). «Влияние пожилого возраста отца на фертильность» (PDF). Азиатский журнал андрологии. 15 (6): 723–728. Дои:10.1038 / aja.2013.92. ЧВК 3854059. PMID 23912310.
  14. ^ Гарри Фиш (24 сентября 2013 г.). Мужские биологические часы: поразительные новости о старении, сексуальности и фертильности у мужчин. Саймон и Шустер. С. 11–. ISBN 978-1-4767-4082-9.
  15. ^ а б Beattie, R.M .; Чемпион, М.П., ​​ред. (2004). Основные вопросы педиатрии для MRCPCH (1-е изд.). Натсфорд, Чешир: PasTest. ISBN 978-1-901198-99-7.
  16. ^ а б c Е.Л. Собки Т.А.; Shawky, RM; Сакр, HM; Эльсайед, С.М. Эльсайед, Н.С. Ragheb, SG; Гамаль, Р. (15 ноября 2017 г.). «Систематизированный подход к рентгенологической оценке часто наблюдаемых генетических заболеваний костей у детей: иллюстрированный обзор». J Musculoskelet Surg Res. 1 (2): 25. Дои:10.4103 / jmsr.jmsr_28_17. S2CID 79825711.
  17. ^ «Ахондроплазия таза». Архивировано из оригинал на 2007-10-22. Получено 2007-11-28.
  18. ^ а б Ваджо, Z; Франкомано, Калифорния; Вилкин, DJ (2000). «Молекулярно-генетическая основа нарушений рецептора 3 фактора роста фибробластов: ахондроплазия из семейства скелетных дисплазий, краниосиностоз Мюнке и синдром Крузона с черным акантозом». Эндокринные обзоры. 21 (1): 23–39. Дои:10.1210 / er.21.1.23. PMID 10696568.
  19. ^ Авиезер, Д; Голембо, М; Яйон, А (2003). «Рецептор-3 фактора роста фибробластов в качестве терапевтической мишени для ахондроплазии - генетической карликовости с короткими конечностями». Текущие цели в отношении лекарств. 4 (5): 353–65. Дои:10.2174/1389450033490993. PMID 12816345.
  20. ^ https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31541-5/fulltext?rss=yes
  21. ^ Китох Х, Китакодзи Т., Цучия Х, Катох М., Исигуро Н. (2007). «Дистракционный остеогенез нижних конечностей у пациентов с ахондроплазией / гипохондроплазией, леченных трансплантацией выращенных в культуре клеток костного мозга и богатой тромбоцитами плазмы». J Педиатр Ортоп. 27 (6): 629–34. Дои:10.1097 / BPO.0b013e318093f523. PMID 17717461. S2CID 42226362.
  22. ^ «Карликовость». kidshealth.org. Получено 2018-09-26.
  23. ^ «Ахондроплазия | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS». rarediseases.info.nih.gov. Получено 2018-09-26.
  24. ^ Киффер, Сара. "Ахондроплазия | Детская нейрохирургия Джона Хопкинса". Получено 2018-09-26.
  25. ^ «Гидроцефалия - Диагностика и лечение - Клиника Мэйо». www.mayoclinic.org. Получено 2018-09-26.
  26. ^ Услуги, Департамент здравоохранения и человека. «Карликовость». Получено 2018-09-26.
  27. ^ а б Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): АХОНДРОПЛАЗИЯ; ACH - 100800
  28. ^ «WebMD».
  29. ^ Jones, T.C .; Хант, Р. Д. (1979). «Опорно-двигательный аппарат». В Jones, T.C .; Hunt, R.D .; Смит, Х.А. (ред.). Ветеринарная патология (5-е изд.). Филадельфия: Леа и Фебигер. С. 1175–6. ISBN 978-0812107890.
  30. ^ Уиллис М. (1989). «Наследование конкретных дефектов скелета и строения». В Willis M.B. (ред.). Генетика собаки. Великобритания: Дом книги Хауэлл. стр.119–120. ISBN 978-0876055519.
  31. ^ Паркер Х.Г., ФонХольдт Б.М., Куиньон П. и др. (Август 2009 г.). «Выраженный ретроген fgf4 связан с породной хондродисплазией у домашних собак». Наука. 325 (5943): 995–8. Bibcode:2009Научный ... 325..995P. Дои:10.1126 / science.1173275. ЧВК 2748762. PMID 19608863.
  32. ^ Браунд К.Г., Гош П., Тейлор Т.К., Ларсен Л.Х. (сентябрь 1975 г.). «Морфологические исследования межпозвоночного диска собак. Отнесение гончих к ахондропластической классификации». Res. Вет. Наука. 19 (2): 167–72. Дои:10.1016 / S0034-5288 (18) 33527-6. PMID 1166121.
  33. ^ Нильсен В.Х., Бендиксен С., Арнбьерг Дж. И др. (Декабрь 2000 г.). «Аномальная функция пластинки роста у свиней, несущих доминантную мутацию в коллагене типа X». Мамм. Геном. 11 (12): 1087–92. Дои:10.1007 / s003350010212. PMID 11130976. S2CID 2786778.
  34. ^ Гидни, Луиза (май – июнь 1019 г.). «Самые ранние археологические свидетельства мутации Ancon у овец из Лестера, Великобритания». Международный журнал остеоархеологии. 15 (27): 318–321. Дои:10.1002 / oa.872. ISSN 1099-1212.
  35. ^ Саварираян, Рави (4 июля 2019 г.). «Терапия аналогами натрийуретических пептидов C-типа у детей с ахондроплазией». Медицинский журнал Новой Англии. 381 (1): 25–35. Дои:10.1056 / NEJMoa1813446. PMID 31269546.

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы