WikiDer > RUNX2

RUNX2
RUNX2
Белок RUNX2 PDB 1cmo.png
Идентификаторы
ПсевдонимыRUNX2, AML3, CBF-альфа-1, CBFA1, CCD, CCD1, CLCD, OSF-2, OSF2, PEA2aA, PEBP2aA, фактор транскрипции 2, связанный с runt, мРНК Runx2, фактор транскрипции 2 семейства RUNX
Внешние идентификаторыOMIM: 600211 MGI: 99829 ГомолоГен: 68389 Генные карты: RUNX2
Расположение гена (человек)
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человек)[1]
Хромосома 6 (человек)
Геномное расположение RUNX2
Геномное расположение RUNX2
Группа6p21.1Начните45,328,157 бп[1]
Конец45,664,349 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE RUNX2 216994 s в формате fs.png

PBB GE RUNX2 221282 x at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

860

12393

Ансамбль

ENSG00000124813

ENSMUSG00000039153

UniProt

Q13950

Q08775

RefSeq (мРНК)

NM_001015051
NM_001024630
NM_001278478
NM_004348
NM_001369405

RefSeq (белок)

NP_001015051
NP_001019801
NP_001265407
NP_001356334

Расположение (UCSC)Chr 6: 45.33 - 45.66 МбChr 17: 44,5 - 44,81 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Колебания уровней мРНК Runx2.[5]

Связанный с Runt фактор транскрипции 2 (RUNX2), также известный как субъединица фактора связывания ядра альфа-1 (CBF-alpha-1) - это белок что у людей кодируется RUNX2 ген. RUNX2 - это ключ фактор транскрипции связана с остеобласт дифференциация.

Также было высказано предположение, что Runx2 играет регуляторную роль клеточной пролиферации в клеточный цикл вход и выход в остеобластах, а также эндотелиальные клетки. Runx2 подавляет пролиферацию преостеобластов, влияя на развитие клеточного цикла в фазе G1.[6] В остеобластах уровень Runx2 наиболее высок в г1 фаза и самый низкий в S, г2, и M.[5] Всеобъемлющие механизмы регуляции клеточного цикла, которые может играть Runx2, все еще неизвестны, хотя общепринято считать, что изменяющаяся активность и уровни Runx2 на протяжении клеточного цикла вносят вклад в вход и выход из клеточного цикла, а также в прогрессию клеточного цикла. Эти функции особенно важны при обсуждении рака костей, особенно остеосаркома развитие, которое может быть связано с контролем аберрантной пролиферации клеток.

Функция

Дифференциация остеобластов

Этот белок является членом семейства факторов транскрипции RUNX и имеет Runt ДНК-связывающий домен. Это важно для дифференциации остеобластов и скелетных морфогенез. Он действует как строительные леса для нуклеиновых кислот и регуляторных факторов, участвующих в экспрессии генов скелета. Белок может связывать ДНК как мономер или, с большей аффинностью, как субъединицу гетеродимерный сложный. Варианты транскриптов гена, кодирующие разные изоформы белков, являются результатом использования альтернативных промоторов, а также альтернативное сращивание.

Клеточная динамика белка Runx2 также важна для правильной дифференцировки остеобластов. Белок Runx2 обнаружен в преостеобласты и экспрессия повышается в незрелых остеобластах и ​​снижается в зрелых остеобластах. Это первый фактор транскрипции, необходимый для определения приверженности остеобластов, за которым следует Sp7 и Wnt-сигнализация. Runx2 отвечает за индукцию дифференциации мультипотентных мезенхимальные клетки в незрелые остеобласты, а также активирует экспрессию нескольких ключевых нижестоящих белков, которые поддерживают дифференцировку остеобластов и костный матрикс гены.

Нокаутировать ДНК-связывающей активности приводит к ингибированию дифференцировки остеобластов. Из-за этого Runx2 часто называют главным регулятором кости.[7]

Регуляция клеточного цикла

Помимо того, что он является главным регулятором дифференцировки остеобластов, Runx2, как было показано, также играет несколько ролей в регуляции клеточного цикла. Частично это связано с тем, что Runx2 взаимодействует со многими генами клеточной пролиферации на транскрипция уровень, например c-Myb и C / EBP,[5] а также p53/[7] Эти функции имеют решающее значение для пролиферации и поддержания остеобластов. Это часто контролируется колебаниями уровней Runx2 в течение клеточного цикла из-за регулируемой деградации и транскрипционной активности.

Колеблющиеся уровни Runx2 внутри клетки вносят вклад в динамику клеточного цикла. в MC3T3-E1 линия клеток остеобластов, уровни Runx2 максимальны во время G1 и минимальны во время G2, S и митоза.[5] Кроме того, колебания Runx2 способствуют антипролиферативной функции, связанной с G1.[8] Также было высказано предположение, что снижение уровней Runx2 ведет к выходу из клеточного цикла для пролиферирующих и дифференцирующихся остеобластов, и что Runx2 играет роль в обеспечении финальных стадий остеобластов посредством этого механизма.[9] Текущие исследования показывают, что уровни Runx2 выполняют различные функции.

Кроме того, было показано, что Runx2 взаимодействует с несколькими киназы которые способствуют облегчению зависимой от клеточного цикла динамики посредством прямого фосфорилирования белка. Кроме того, Runx2 контролирует экспрессия гена из циклин D2, D3, а Ингибитор CDK p21 (cip1) в гемопоэтических клетках. Было показано, что на молекулярном уровне Runx ассоциирует с партнером cdc2. циклин B1 во время митоза.[10] Состояние фосфорилирования Runx2 также опосредует его ДНК-связывающую активность. Runx2 Связывание с ДНК активность коррелирует с клеточной пролиферацией, что предполагает, что фосфорилирование Runx2 также может быть связано с Runx2-опосредованной клеточной пролиферацией и контролем клеточного цикла. Чтобы подтвердить это, было отмечено, что Runx фосфорилируется по Ser451 с помощью киназы cdc2, которая облегчает развитие клеточного цикла посредством регуляции фаз G2 и M.[10]

Схема уровней Runx2 во время развития клеточного цикла

Патология

Клейдокраниальная дисплазия

Мутации в Runx2 связаны с болезнью Клейдокраниальный дизостоз. Одно исследование предполагает, что этот фенотип частично возникает из-за недостаточной дозировки Runx2. Поскольку Runx2 способствует выходу из клеточного цикла, недостаточные количества Runx2 связаны с повышенной пролиферацией остеобластов, наблюдаемой у пациентов с клеодокраниальным дизостозом.[11]

Остеосаркома

Варианты Runx2 были связаны с фенотипом остеосаркомы.[5] Текущие исследования показывают, что это частично связано с ролью Runx2 в смягчении клеточного цикла.[6] Runx2 играет роль опухолевого супрессора остеобластов, останавливая развитие клеточного цикла на G1.[5] По сравнению с нормальной линией клеток остеобластов MC3T3-E1, колебания Runx2 в клеточных линиях остеосаркомы ROS и SaOS являются аберрантными по сравнению с колебаниями уровней Runx2 в нормальных остеобластах, предполагая, что дерегуляция уровней Runx2 может способствовать аномальной пролиферации клеток из-за неспособности чтобы выйти из клеточного цикла. Молекулярно. Было высказано предположение, что ингибирование протеасом посредством MG132 может стабилизировать уровень белка Runx2 в конце G1 и S в клетках MC3T3, но не в клетках остеосаркомы, что, следовательно, приводит к раковому фенотипу.[6][5]

Регулирование и сопутствующие факторы

Благодаря своей роли главного транскрипционного фактора дифференцировки остеобластов регуляция Runx2 неразрывно связана с другими процессами внутри клетки.

Твист, Мш гомеобокс 2 (Msx2) и белок цинкового пальца промиелоктического лейкоза (PLZF) действуют перед Runx2. Остерикс (Osx) действует ниже Runx2 и служит маркером нормальной дифференцировки остеобластов. Цинк палец протеин 521 (ZFP521) и активирующий фактор транскрипции 4 (ATF4) являются кофакторы из Runx2.[12]

Кроме того, в распространении хондроциты, Runx2 подавляется CyclinD1 / CDK4 как часть клеточного цикла.[13]

Взаимодействия

RUNX2 был показан взаимодействовать с:

miR-133 и CyclinD1 / CDK4 прямо тормозит Runx2.[23][13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000124813 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000039153 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d е ж грамм Сан-Мартин И.А., Варела Н., Гаэте М., Виллегас К., Осорио М., Тапиа Дж. К., Антонелли М., Мансилла Э., Перейра Б. П., Натан С. С., Лиан Дж. Б., Стейн Дж. Л., Стейн Г. С., ван Вийнен А. Дж., Галиндо М. (декабрь 2009 г.) . «Нарушение регуляции клеточного цикла остеобластов гетеродимерного фактора транскрипции Runx2-Cbfbeta в клетках остеосаркомы». Журнал клеточной физиологии. 221 (3): 560–71. Дои:10.1002 / jcp.21894. ЧВК 3066433. PMID 19739101.
  6. ^ а б c Лусеро С.М., Вега О.А., Осорио М.М., Тапиа Дж.К., Антонелли М., Штейн Г.С., ван Вейнен А.Дж., Галиндо М.А. (апрель 2013 г.). «Связанный с раком фактор транскрипции Runx2 модулирует пролиферацию клеток в линиях клеток остеосаркомы человека». Журнал клеточной физиологии. 228 (4): 714–23. Дои:10.1002 / jcp.24218. ЧВК 3593672. PMID 22949168.
  7. ^ а б Высокинский Д., Павловска Е., Бласяк Дж. (Май 2015 г.). «RUNX2: главный регулятор роста костей, который может участвовать в реакции на повреждение ДНК». ДНК и клеточная биология. 34 (5): 305–15. Дои:10.1089 / dna.2014.2688. PMID 25555110.
  8. ^ Галиндо М., Пратап Дж., Янг Д. В., Оганесян Х., Им Х. Дж., Чой Дж. Й., Лиан Дж. Б., Штейн Дж. Л., Стейн Г. С., ван Вейнен А. Дж. (Май 2005 г.). «Специфическая для костей экспрессия Runx2 колеблется в течение клеточного цикла, чтобы поддерживать антипролиферативную функцию, связанную с G1, в остеобластах». Журнал биологической химии. 280 (21): 20274–85. Дои:10.1074 / jbc.M413665200. ЧВК 2895256. PMID 15781466.
  9. ^ Пратап Дж., Галиндо М., Заиди С.К., Вради Д., Бхат Б.М., Робинсон Дж. А., Чой Дж. Ю., Комори Т., Стейн Дж. Л., Лиан Дж. Б., Стейн Г. С., ван Вейнен А. Дж. (Сентябрь 2003 г.). «Регуляторная роль роста клеток Runx2 во время пролиферативной экспансии преостеобластов». Исследования рака. 63 (17): 5357–62. PMID 14500368.
  10. ^ а б Цяо М., Шапиро П., Фосбринк М., Рус Х., Кумар Р., Пассанити А. (март 2006 г.). «Зависимое от клеточного цикла фосфорилирование фактора транскрипции RUNX2 с помощью cdc2 регулирует пролиферацию эндотелиальных клеток». Журнал биологической химии. 281 (11): 7118–28. Дои:10.1074 / jbc.M508162200. PMID 16407259.
  11. ^ Лу И, Джавед А., Хуссейн С., Колби Дж., Фредерик Д., Пратап Дж., Се Р., Гаур Т., ван Вийнен А. Дж., Джонс С. Н., Штейн Г. С., Лиан Дж. Б., Стейн Дж. Л. (февраль 2009 г.). «Порог Runx2 для фенотипа кледокраниальной дисплазии». Молекулярная генетика человека. 18 (3): 556–68. Дои:10.1093 / hmg / ddn383. ЧВК 2638795. PMID 19028669.
  12. ^ Джинкинс, Дж. Р. (1987). «Полноколонная поясничная миелография большого объема». Нейрорадиология. 29 (4): 371–373. Дои:10.1007 / bf00348917. PMID 3627420. S2CID 20760228.
  13. ^ а б Берти М., Бусо Дж., Колаутти П., Москини Дж., Стлевано Б. М., Трегнаги С. (август 1977 г.). «Определение селена в сыворотке крови с помощью протонно-индуцированного рентгеновского излучения». Аналитическая химия. 49 (9): 1313–5. Дои:10.1021 / ac50017a008. PMID 883617.
  14. ^ Банивал С.К., Халид О., сэр Д., Бьюкенен Г., Кутзи Г.А., Френкель Б. (август 2009 г.). «Репрессия Runx2 рецептором андрогена (AR) в остеобластах и ​​клетках рака простаты: AR связывает Runx2 и отменяет его рекрутирование в ДНК». Молекулярная эндокринология. 23 (8): 1203–14. Дои:10.1210 / я.2008-0470. ЧВК 2718746. PMID 19389811.
  15. ^ Халид О., Банивал С.К., Перселл Д.Д., Леклерк Н., Габет Й., Столлкап М.Р., Кутзи Г.А., Френкель Б. (декабрь 2008 г.). «Модуляция активности Runx2 рецептором эстрогена-альфа: последствия для остеопороза и рака груди». Эндокринология. 149 (12): 5984–95. Дои:10.1210 / en.2008-0680. ЧВК 2613062. PMID 18755791.
  16. ^ а б Хесс Дж, Порт Д, Мунц С., Ангел П. (июнь 2001 г.). «AP-1 и Cbfa / runt физически взаимодействуют и регулируют зависимую от паратироидного гормона экспрессию MMP13 в остеобластах через новый составной элемент 2 / AP-1, специфичный для остеобластов». Журнал биологической химии. 276 (23): 20029–38. Дои:10.1074 / jbc.M010601200. PMID 11274169.
  17. ^ а б Д'Алонсо Р.К., Селвамуруган Н., Карсенти Г., Партридж, Северная Каролина (январь 2002 г.). «Физическое взаимодействие активаторных факторов белка-1 c-Fos и c-Jun с Cbfa1 для активации промотора коллагеназы-3». Журнал биологической химии. 277 (1): 816–22. Дои:10.1074 / jbc.M107082200. PMID 11641401.
  18. ^ Schroeder TM, Kahler RA, Li X, Westendorf JJ (октябрь 2004 г.). «Гистоновая деацетилаза 3 взаимодействует с runx2, подавляя промотор остеокальцина и регулируя дифференцировку остеобластов». Журнал биологической химии. 279 (40): 41998–2007. Дои:10.1074 / jbc.M403702200. PMID 15292260.
  19. ^ Pelletier N, Champagne N, Stifani S, Yang XJ (апрель 2002 г.). «Гистонацетилтрансферазы MOZ и MORF взаимодействуют с транскрипционным фактором Runt-домена Runx2». Онкоген. 21 (17): 2729–40. Дои:10.1038 / sj.onc.1205367. PMID 11965546.
  20. ^ а б Чжан Ю.В., Ясуи Н., Ито К., Хуанг Г., Фуджи М., Ханаи Дж., Ногами Н., Очи Т., Миядзоно К., Ито Ю. (сентябрь 2000 г.). «Мутация RUNX2 / PEBP2alpha A / CBFA1, демонстрирующая нарушение трансактивации и взаимодействия Smad при кледокраниальной дисплазии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (19): 10549–54. Дои:10.1073 / pnas.180309597. ЧВК 27062. PMID 10962029.
  21. ^ а б Ханаи Дж, Чен Л.Ф., Канно Т., Отани-Фудзита Н., Ким В.Й., Го У.Х., Имамура Т., Исидоу Й., Фукучи М., Ши М.Дж., Ставнезер Дж., Кавабата М., Миядзоно К., Ито И (октябрь 1999 г.). «Взаимодействие и функциональное взаимодействие PEBP2 / CBF с Smads. Синергетическая индукция промотора Calpha зародышевой линии иммуноглобулина». Журнал биологической химии. 274 (44): 31577–82. Дои:10.1074 / jbc.274.44.31577. PMID 10531362.
  22. ^ Ли Х, Хуанг М., Чжэн Х, Ван И, Рен Ф, Шан И, Чжай Й, Ирвин Д., Ши Й, Чен Д., Чанг З. (июнь 2008 г.). «ЧИП способствует деградации Runx2 и негативно регулирует дифференцировку остеобластов». Журнал клеточной биологии. 181 (6): 959–72. Дои:10.1083 / jcb.200711044. ЧВК 2426947. PMID 18541707.
  23. ^ Ли З, Хассан М.К., Волиния С., ван Вейнен А.Дж., Стейн Дж.Л., Кроче С.М., Лиан Дж.Б., Стейн Г.С. (сентябрь 2008 г.). «Сигнатура микроРНК для программы фиксации линии остеобластов, индуцированной BMP2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (37): 13906–11. Дои:10.1073 / pnas.0804438105. ЧВК 2544552. PMID 18784367.

дальнейшее чтение

  • Отто Ф., Канегане Х., Мундлос С. (март 2002 г.). «Мутации в гене RUNX2 у пациентов с клеидокраниальной дисплазией». Человеческая мутация. 19 (3): 209–16. Дои:10.1002 / humu.10043. PMID 11857736. S2CID 2578591.
  • Комори Т. (март 2002 г.). «[Cbfa1 / Runx2, важный фактор транскрипции для регуляции дифференцировки остеобластов]». Нихон Риншо. Японский журнал клинической медицины. 60 Дополнение 3: 91–7. PMID 11979975.
  • Сток М, Отто Ф (июнь 2005 г.). «Контроль экспрессии изоформы RUNX2: роль промоторов и энхансеров». Журнал клеточной биохимии. 95 (3): 506–17. Дои:10.1002 / jcb.20471. PMID 15838892. S2CID 29657025.
  • Блит К., Кэмерон ER, Нил Дж. С. (май 2005 г.). «Гены RUNX: усиление или потеря функции при раке». Обзоры природы. Рак. 5 (5): 376–87. Дои:10.1038 / nrc1607. PMID 15864279. S2CID 335980.
  • Schroeder TM, Jensen ED, Westendorf JJ (сентябрь 2005 г.). «Runx2: главный организатор транскрипции генов в развивающихся и созревающих остеобластах». Исследование врожденных дефектов. Часть C, Эмбрион сегодня. 75 (3): 213–25. Дои:10.1002 / bdrc.20043. PMID 16187316.
  • Френкель Б., Хонг А., Банивал С.К., Кутзи Г.А., Олссон С., Халид О., Габет Ю. (август 2010 г.). «Регулирование метаболизма костей взрослых с помощью половых стероидов». Журнал клеточной физиологии. 224 (2): 305–10. Дои:10.1002 / jcp.22159. ЧВК 5770230. PMID 20432458.

внешняя ссылка